La versione attuale dell’Annex 15 alle GMP sulla qualifica e validazione dei processi di produzione è in vigore dal 2015 e può essere applicata in modo facoltativo dai produttori di API. L’applicazione dei principi contenuti nell’Annex potrebbe divenire obbligatoria in futuro, in seguito del completamento della revisione del documento che è da poco partita, con la pubblicazione di un Concept paper da parte dell’Agenzia europea dei medicinali. Concept paper che è in fase di consultazione pubblica fino al prossimo 9 aprile, mentre la pubblicazione del nuovo Annex 15 nella sua forma finale potrebbe giungere entro fine anno.
Apprendere dal passato
L’iniziativa di rivedere i contenuti dell’Annex 15 prende le mosse da quanto appreso a partire dal 2020 a riguardo della presenza di impurezze di N-nitrosammine in medicinali a base di sartani come principi attivi. Il rapporto pubblicato sul caso, infatti, sottolineava tra le altre cose la mancanza di sufficiente conoscenza e comprensione del processo produttivo delle sostanze attive da parte dei loro produttori, che era sfociata in problemi di qualità degli API e in misure insufficienti per il controllo dell contaminazione da impurezze. Proprio il report sul caso delle N-nitrosammine concludeva con il suggerimento di rendere obbligatoria l’applicazione dell’Annex 15 anche per i produttori delle sostanze attive.
Appello che è stato accolto nel 2024 nel corso del 115° incontro del gruppo di lavoro GMP/GDP Inspectors Working Group (GMDP IWG) di EMA, e che è oggi sfociato nella pubblicazione del nuovo Concept paper pubblicato congiuntamente da EMA e PIC/S (lo schema internazionale di collaborazione per le ispezioni).
Gli obiettivi della revisione
Secondo quanto illustrato nel documento, la revisione dell’Annex 15 dovrebbe estenderne lo scopo ai produttori di sostanze attive, sia chimiche che biologiche, apportando anche alcune selezionate modifiche del testo e collegandolo meglio con le indicazioni contenute nella parte II delle GMP, relativa alle sostanze attive. L’operazione si propone anche di allineare i contenuti dell’Annex con quelli della linea guida ICH Q9 (R1) sul Quality risk management, al fine di allineare meglio tra le due linee guida le decisioni inerenti qualifica e validazione.
L’indicazione è che dovrebbero venire rafforzati i concetti relativi ai dossier di validazione (Validation Master File) delle sostanze attive e a una più chiara politica di qualifica e validazione, che definisca ruoli e responsabilità, oltre che i criteri usati, inclusi quelli di accettazione, e le strategie di monitoraggio. Al centro della proposta di revisione c’è un nuovo approccio alla validazione basato sul ciclo di vita del processo, dalla sua progettazione e qualifica, al monitoraggio delle prestazioni e a una rivalutazione finale, sulla base di dati e metriche raccolti lungo l’intero arco produttivo.
Secondo il Concept paper, sarebbero anche necessarie procedure robuste per indagare sui risultati non conformi, insieme alla disponibilità di azioni preventive e correttive. A livello di qualifica, andrebbero rafforzati tra gli altri i concetti di User Requirements Specifications e Factory Acceptance Testing/Site Acceptance Testing.
