La nuova linea guida in forma di Questions & Answers pubblicata dall’Agenzia europea dei medicinali a metà marzo (EMA/CHMP/CVMP/QIG/GMP/QWP/55150/2026) approfondisce l’applicazione delle GMP alle tecnologie 3D printing (anche note come additive manufacturing) per la produzione di medicinali. Le indicazioni contenute nelle Q&A si applicano sia ai medicinali per uso umano che per quelli veterinari, nonché a quelli sperimentali, e vanno lette insieme ai requisiti descritti nelle altre linee guida. Il documento, sviluppato dall’Inspections and Pharmaceutical Quality Offices di EMA, sottolinea come il termine 3D printing sia in realtà riferito a un insieme di tecniche diverse, mirate ad ottenere strutture solide per deposizione successiva di diversi strati di appositi materiali.
In campo farmaceutico, le tecnologie di additive manufacturing sono un settore emergente, che ha già portato nel 2015 all’approvazione del primo medicinale da parte di FDA, l’anti-epilettico levetiracetam. Nell’ottica di una medicina sempre più personalizzata, è in questo modo possiblie non solo variare i dosaggi e le combinazioni di principi attivi, ma anche forma e colore delle compresse per renderle più facilmente utilizzabili, ad esempio, da parte dei pazienti pediatrici o geriatrici.
I requisiti di qualità
La linea guida EMA approfondisce i diversi aspetti del ciclo produttivo di medicinali personalizzati ottenuti mediante stampa 3D, secondo il paradigma del quality-by-design, a partire dalla scelta della tecnica più adatta a seconda delle caratteristiche di solubilità, degradazione e classificazione biofarmaceutica della sostanza attiva, oltre che degli eccipienti. Non meno importanti sono le considerazioni a livello di materiali di alimentazione della stampa e della scala della produzione.
Il piano di sviluppo farmaceutico deve prendere in considerazione tutte le proprietà che possono impattare sulla qualità del prodotto finale, tra cui ad esempio le proprietà reologiche, lo stato fisico dell’API, le dimensioni delle particelle, la compatibilità con gli eccipienti e la stabilità, anche in relazione alla temperatura di stampa. Vengono anche fornite indicazioni sui requisiti critici di qualità del prodotto finito (es. uniformità, disgregazione, dissoluzione, porosità, ecc.).
EMA indica anche che le cartucce/siringhe contenenti il cosiddetto “inchiostro farmaceutico”, ovvero l’insieme del principio attivo e degli eccipienti, compresi gli eventuali polimeri utilizzati per la stampa, possono essere sia multiuso che per uso singolo e devono venire caratterizzate rispetto alla stabilità della sostanza attiva al loro interno. In caso di sospensioni o miscele secche, l’omogeneità e stabilità della formulazione andrebbe verificata mediante una validazione di processo.
I parametri di processo, infine, possono impattare sul profilo delle impurezze che si formano. A questo livello, tra le indicazioni di EMA si trova anche quella di considerare come l’apparecchiatura usata possa influenzare le prestazioni di processo.
La validazione del processo
Il processo di stampa 3D dovrebbe sempre venire validato secondo quanto previsto dalla linea guida EMA sulla validazione dei processi per i prodotti finiti, in particolare l’Annex II di tale linea guida sui processi di produzione non standard.
Tra le principali indicazioni in tal senso contenute nelle Q&A, la stampante utilizzata per la validazione dovrebbe essere la stessa usata in produzione, ovvero dovrebbe venire condotta un’adeguata analisi di rischio a supporto di eventuali modifiche dell’apparecchiatura. Nel caso tale validazione sia condotta dal fonitore della stampante e/o dell’inchiostro farmaceutico, l’utilizzatore finale ha comunque la responsabilità di dimostrare la robustezza e riproducibilità del metodo mediante produzione di un certo numero di lotti di conferma. La linea guida EMA descrive anche i punti che andrebbero sempre considerati nella messa a punto della strategia di controllo per i test di controllo in-process e per il rilascio sia dell’inchiostro farmaceutico che del prodotto finito.
