Superbug in crescita: la sfida di A. baumanii e P. aeruginosa multiresistenti

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta oggi una delle più gravi minacce per la salute pubblica globale. La progressiva emergenza e diffusione di microrganismi multiresistenti (MDR), estensivamente resistenti (XDR) e pan-resistenti (PDR) ha determinato un aumento significativo del carico assistenziale ed economico per i sistemi sanitari di tutto il mondo. In questo scenario, le infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, prevalentemente correlate all’assistenza sanitaria, costituiscono una problematica di primaria rilevanza in sanità pubblica.

Un breve identikit

P. aeruginosa è un batterio Gram-negativo altamente versatile, caratterizzato da una notevole variabilità genomica, da un’elevata adattabilità metabolica e da una marcata diversità fenotipica. Queste proprietà gli consentono di adattarsi a molteplici ambienti e di comportarsi sia come commensale innocuo sia come patogeno altamente virulento. I principali soggetti a rischio comprendono pazienti immunodepressi, sottoposti a ventilazione meccanica o a dialisi, soggetti con gravi ustioni o affetti da diabete. Pur essendo in grado di colonizzare e infettare numerosi distretti corporei, P. aeruginosa è più frequentemente associato a batteriemie, infezioni cutanee, infezioni delle vie urinarie e otiti. Riveste inoltre un ruolo di particolare importanza nelle infezioni respiratorie, soprattutto nei pazienti con fibrosi cistica, malattie polmonari croniche e polmonite associata a ventilazione meccanica.

Le infezioni sostenute da P. aeruginosa sono particolarmente difficili da trattare a causa della combinazione di molteplici fattori di virulenza, della spiccata capacità di adattamento alle condizioni ambientali del sito infettivo e, soprattutto, della sua naturale resistenza a numerose classi di antibiotici. Per queste ragioni, l’OMS ha incluso P. aeruginosa tra i patogeni a priorità critica, per i quali è urgente promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuovi agenti antimicrobici.^[1] A. baumannii è un batterio Gram negativo riconosciuto come un importante agente eziologico di infezioni nosocomiali, tra cui la polmonite associata a ventilazione meccanica, le sepsi correlate a catetere venoso centrale, le infezioni del tratto urinario e quelle del sito chirurgico.

La sua straordinaria capacità di sopravvivere e proliferare sia su superfici asciutte sia umide, comprese le apparecchiature e le superfici ambientali ospedaliere, rappresenta una sfida rilevante per le strategie di prevenzione e controllo delle infezioni. I fattori di rischio per l’infezione da A. baumannii includono l’età avanzata, la presenza di comorbidità severe, l’immunosoppressione, procedure chirurgiche invasive e la degenza ospedaliera prolungata, in particolare nelle unità di terapia intensiva. La sua rilevanza clinica è strettamente legata alla capacità di sviluppare e accumulare molteplici meccanismi di resistenza agli antibiotici, che lo rendono frequentemente MDR o addirittura XDR, con conseguenti e gravi limitazioni terapeutiche. In considerazione di tale minaccia, l’OMS ha classificato A. baumannii resistente ai carbapenemi come patogeno a priorità critica per la ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici.^[1]

I meccanismi che conferiscono resistenza

P. aeruginosa è nota per l’elevata capacità di resistere agli antibiotici, risultato della combinazione di meccanismi intrinseci e acquisiti, spesso coesistenti nello stesso ceppo.^[2] Questa pluralità di strategie rende le infezioni particolarmente difficili da trattare, soprattutto in ambito ospedaliero. Una parte importante della resistenza è ascrivibile a meccanismi innati e dipende anche dalla struttura stessa del batterio. La membrana esterna di P. aeruginosa, infatti, è poco permeabile agli antibiotici: le porine, che permettono il passaggio anche di molti antibiotici, sono poche e altamente selettive; di conseguenza, molti farmaci riescono a giungere nel citoplasma batterico solo in quantità minime, insufficienti a raggiungere concentrazioni efficaci. Questa caratteristica contribuisce in modo significativo alla resistenza nei confronti di β‑lattamici e fluorochinoloni. A ciò si aggiunge la presenza di potenti pompe di efflusso, sistemi di trasporto attivo in grado di espellere l’antibiotico dalla cellula prima che possa esercitare la propria attività.

Tali pompe svolgono un ruolo cruciale nella resistenza multipla verso fluorochinoloni, β‑lattamici, aminoglicosidi e macrolidi. Un ulteriore meccanismo intrinseco è rappresentato dalla produzione di una β-lattamasi cromosomica di tipo AmpC, capace di idrolizzare numerosi antibiotici β-lattamici. Sebbene normalmente espressa a bassi livelli, AmpC può essere iperprodotta in seguito all’esposizione ai β-lattamici, determinando resistenza clinicamente significativa a penicilline e cefalosporine. Accanto ai meccanismi innati, P. aeruginosa può acquisire nuove resistenze tramite mutazioni o trasferimento genico. Un esempio rilevante è la perdita o modificazione della porina OprD, che riduce drasticamente l’ingresso dei carbapenemi, in particolare dell’imipenem, rappresentando una delle principali cause di resistenza a questa classe. Il batterio può inoltre acquisire geni codificanti per β- lattamasi aggiuntive, come le metallo β-lattamasi (VIM, IMP, NDM), in grado di inattivare la maggior parte dei β-lattamici.

Altri meccanismi acquisiti includono mutazioni dei siti bersaglio degli antibiotici, come quelle a carico della DNA girasi per i fluorochinoloni, e alterazioni ribosomiali o produzione di enzimi inattivanti nei confronti degli aminoglicosidi. Infine, un ruolo cruciale nella persistenza dell’infezione è svolto dalla capacità di P. aeruginosa di formare biofilm, soprattutto nelle infezioni croniche come quelle delle vie respiratorie nella fibrosi cistica, o in quelle associate a dispositivi medici. All’interno del biofilm, i batteri sono protetti da una matrice extracellulare che ostacola la penetrazione degli antibiotici e favorisce uno stato metabolico rallentato, rendendo i microrganismi molto meno sensibili alla terapia antimicrobica.

P. aeruginosa e A. baumannii condividono molte strategie di resistenza, ma le utilizzano con modalità differenti. Il primo presenta una resistenza intrinseca particolarmente articolata, mentre il secondo si distingue per l’eccezionale capacità di acquisire geni di resistenza attraverso plasmidi, trasposoni e isole genomiche.^[3] In quest’ultimo, un ruolo centrale è svolto dalla produzione di β-lattamasi, in particolare oxacillinasi, responsabili della resistenza ai carbapenemi, a lungo considerati un caposaldo terapeutico. Particolarmente allarmante è inoltre l’emergere della resistenza alla colistina, uno degli ultimi antibiotici disponibili, dovuta principalmente a modificazioni del lipide A del lipopolisaccaride di membrana che riducono l’interazione con il farmaco. In conclusione, P. aeruginosa e A. baumannii rappresentano esempi paradigmatici di come l’accumulo e l’interazione di molteplici meccanismi di resistenza possano rendere estremamente complesso il trattamento delle infezioni batteriche. La comprensione approfondita di tali meccanismi è essenziale per una corretta interpretazione dei dati microbiologici e per l’impostazione di strategie terapeutiche razionali, efficaci e sostenibili.

Le conseguenze sanitarie e sociali

Le infezioni causate da P. aeruginosa e A. baumannii multiresistenti rappresentano una sfida di grande rilevanza non solo per la salute dei singoli individui, ma anche per l’organizzazione dei sistemi sanitari e per la società nel suo insieme. Questi microrganismi, classificati come patogeni opportunisti, risultano particolarmente difficili da controllare a causa della loro straordinaria capacità di adattamento: sono in grado di sopravvivere a lungo nell’ambiente, tollerare condizioni avverse, formare biofilm e accumulare molteplici meccanismi di resistenza agli antibiotici. Colpiscono prevalentemente soggetti fragili e contesti assistenziali complessi, diventando un simbolo emblematico della crisi globale della resistenza antimicrobica. Dal punto di vista della salute individuale, P. aeruginosa e A. baumannii interessano soprattutto pazienti vulnerabili, quali ricoverati in terapia intensiva, anziani, persone affette da patologie croniche, immunodepressi o sottoposti a procedure invasive. La resistenza agli antibiotici limita drasticamente le opzioni terapeutiche disponibili, rendendo le infezioni più difficili da trattare, più persistenti nel tempo e associate a un aumento delle complicanze e della mortalità.

Anche nei casi a esito favorevole, il decorso clinico risulta spesso più lungo e complesso, con un impatto significativo sulla qualità di vita. Dopo la guarigione microbiologica, inoltre, il recupero fisico e psicologico può essere lento e incompleto, con ripercussioni sulla sfera personale, familiare e lavorativa del paziente. Le conseguenze di queste infezioni si estendono ben oltre il singolo individuo. A livello del sistema sanitario, le infezioni da ceppi multiresistenti comportano ricoveri più lunghi, un maggiore impiego di risorse diagnostiche, l’utilizzo di antibiotici di ultima linea (spesso più costosi e potenzialmente più tossici) e un’intensa richiesta di assistenza. Inoltre, la diffusione di questi patogeni in ambito ospedaliero può favorire la comparsa di focolai difficili da contenere, rendendo necessarie misure di isolamento e di controllo onerose. Tutto ciò si traduce in costi sanitari elevati, che gravano su ospedali e servizi pubblici.

Inoltre, la presenza di questi patogeni limita la sicurezza di molte pratiche mediche moderne: interventi chirurgici complessi, trapianti, terapie oncologiche e cure intensive dipendono fortemente dalla possibilità di prevenire e trattare efficacemente le infezioni batteriche. Dal punto di vista sociale ed economico, le ricadute sono altrettanto importanti. I pazienti colpiti gravemente possono affrontare lunghi periodi di inattività lavorativa o ridotta capacità produttiva, con conseguenze sul reddito individuale e sull’aumento dei costi indiretti per la società. A livello collettivo, la diffusione della resistenza antimicrobica contribuisce un clima di incertezza e fragilità del sistema sanitario, aumentando le disuguaglianze nell’accesso a cure efficaci, soprattutto nei contesti con risorse limitate.

In conclusione, le infezioni resistenti sostenute da P. aeruginosa e A. baumannii non rappresentano soltanto un problema microbiologico o clinico, ma una sfida complessa che coinvolge salute pubblica, economia e società nel suo insieme. Contrastarle richiede un approccio integrato basato sulla prevenzione delle infezioni, sull’adozione di buone pratiche igieniche, sull’uso appropriato degli antibiotici, sulla sorveglianza microbiologica, sulla ricerca scientifica e su una maggiore consapevolezza collettiva. Fondamentali sono anche la formazione continua del personale sanitario una corretta informazione dei cittadini.

Strategie di diagnosi e di intervento

Si tratta di un ambito di ricerca estremamente dinamico. Sono infatti in fase di sviluppo o di crescente applicazione diverse strategie innovative di diagnosi e di terapie per contrastare le infezioni da P. aeruginosa e A. baumannii resistenti ai farmaci.^[4] Sul versante diagnostico, l’introduzione di piattaforme di diagnostica molecolare sindromica basate su PCR multiplex e in grado di identificare simultaneamente numerosi agenti infettivi responsabili di infezioni in uno specifico distretto corporeo, rappresenta un importante passo avanti. Queste tecnologie consentono non solo l’identificazione rapida del patogeno, ma anche il rilevamento dei principali determinanti genetici di resistenza (ad esempio carbapenemasi, oxacillinasi e metallo β-lattamasi) direttamente da campioni clinici.

Il principale vantaggio è la significativa riduzione dei tempi di refertazione e di decisione clinica, che permette un avvio più precoce della terapia mirata e limita il ricorso empirico ad antibiotici ad ampio spettro. Tuttavia, la capacità predittiva non è sempre completa, poiché la resistenza fenotipica non correla necessariamente in modo diretto con la presenza di singoli geni di resistenza. Il sequenziamento dell’intero genoma (whole genome sequencing, WGS) rappresenta lo standard emergente in questo campo. Oltre a consentire l’identificazione dettagliata dei determinanti di resistenza, il WGS permette di analizzare la struttura clonale dei ceppi, i meccanismi di trasmissione nosocomiale e l’evoluzione adattativa dei batteri sotto pressione antibiotica. In ambito clinico epidemiologico, l’integrazione del WGS nei sistemi di sorveglianza consente di individuare precocemente eventuali focolai e di valutare l’efficacia delle misure di prevenzione e controllo delle infezioni.

Accanto alle tecniche molecolari, stanno emergendo metodi colturali-fenotipici innovativi, come gli antibiogrammi rapidi basati su microfluidica o imaging timelapse, che permettono di valutare la suscettibilità agli antibiotici in tempi molto ridotti (ore anziché giorni). Questi approcci mantengono il vantaggio di misurare direttamente la risposta del batterio all’antibiotico, superando alcune delle limitazioni delle sole tecniche genotipiche. Un ulteriore sviluppo riguarda l’applicazione di sistemi di intelligenza artificiale e machine learning a dati clinici, microbiologici e genomici, al fine di predire il rischio di infezioni da microrganismi MDR e di supportare decisioni terapeutiche precoci. L’obiettivo è sviluppare modelli predittivi dinamici integrati nei sistemi informativi ospedalieri, a supporto della pratica clinica quotidiana.

Nuove frontiere

Per quanto concerne le strategie terapeutiche, sono in corso importanti progressi nello sviluppo di nuovi β-lattamici associati a inibitori di β-lattamasi di nuova generazione, che hanno ampliato le opzioni terapeutiche contro ceppi MDR e XDR di P. aeruginosa. Per A. baumannii, invece, i progressi sono più limitati e rappresentano tuttora una rilevante criticità. Anche in questo ambito, l’intelligenza artificiale viene impiegata per la selezione e la progettazione di nuove molecole con attività antimicrobica. Un ulteriore approccio è rappresentato dalle terapie di combinazione, che associano antibiotici tradizionali e altre molecole antimicrobiche, ad esempio peptidi antimicrobici. Queste strategie, basate su studi di sinergia in vitro, farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) e profilo genetico del patogeno mirano a massimizzare l’efficacia terapeutica e ridurre l’emergere di resistenze secondarie. Negli ultimi anni si è inoltre assistito a un rinnovato interesse per le terapie alternative, come l’impiego di batteriofagi (virus che infettano i batteri) e di pro– e post-biotici.^[5]

In particolare, la terapia fagica è oggetto di numerosi studi come possibile strategia complementare o di salvataggio nelle infezioni da P. aeruginosa e A. baumannii refrattarie agli antibiotici. I batteriofagi, altamente specifici, sono in grado di penetrare i biofilm e di replicarsi direttamente nel sito d’infezione, ma pongono ancora sfide rilevanti in termini regolatori, di standardizzazione e di personalizzazione del trattamento. Un’ulteriore strategia emergente è la ricerca di molecole con capacità anti‑virulenza, progettate per inibire il quorum sensing, la formazione del biofilm o specifici fattori di patogenicità. Questi approcci mirano a ridurre la capacità del batterio di causare danno senza esercitare una pressione selettiva diretta sulla sopravvivenza con il potenziale vantaggio di ridurre la probabilità di sviluppo di resistenza e potenziare l’efficacia degli antibiotici convenzionali.

In conclusione, le strategie innovative di diagnosi e intervento nei confronti di P. aeruginosa e A. baumannii resistenti ai farmaci riflettono il passaggio da un modello terapeutico prevalentemente empirico a un approccio sempre più personalizzato, integrato e guidato dai dati. L’efficacia futura dipenderà dalla capacità di combinare i progressi tecnologici con competenze multidisciplinari e politiche sanitarie orientate alla sostenibilità, con l’obiettivo di contenere una delle minacce più rilevanti per la medicina moderna. 

Chi è SIMiF ETS

La Nuova SIMiF (Società Italiana di Microbiologia Farmaceutica) ETS riunisce studiosi e professionisti impegnati nella valorizzazione delle Scienze Microbiologiche nell’ambito della formazione farmaceutica, della ricerca e della pratica professionale. La Società promuove il coordinamento della didattica universitaria e post-universitaria, la diffusione delle conoscenze microbiologiche e il dialogo scientifico su temi centrali per il settore farmaceutico e per la salute pubblica. Attraverso le proprie attività, SIMiF ETS intende contribuire alla crescita di una cultura microbiologica solida, applicabile e condivisa, capace di sostenere l’aggiornamento professionale e l’innovazione scientifica. In questo quadro si inserisce la serie di interviste sull’AMR, realizzata da autori afferenti alla SIMiF ETS per NCF, con l’obiettivo di contribuire a una riflessione condivisa su una delle principali sfide sanitarie del nostro tempo.

Bibliografia

1. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance.  World Health Organization 2024. https://www.who.int/publications/i/item/9789240093461. ISBN: 978-92-4-009346-1
2. Letizia M., et al. Nat Rev Microbiol. 23, 701-717, 2025. DOI: 10.1038/s41579-025-01193-8.
3. Stoian I. A., et al. Antibiotics 15, 2, 2026. DOI: 10.3390/antibiotics15010002.
4. Morena R., et al. Diagnostics 16, 1053, 2026. DOI: 10.3390/diagnostics16071053.
5. Batoni G., et al. Antibiotics 11, 326, 2022. DOI: 10.3390/antibiotics11030326.