Normativa, innovazione, tecnologia, strumenti pratici e consigli per avviare processi a garanzia di farmaci sterili, nel rispetto delle richieste del nuovo Annex 1. Se ne è parlato nel corso della nuova edizione di Clean Lab, l’appuntamento annuale dedicato alla gestione degli ambienti a contaminazione controllata, che si è tenuto lo scorso mercoledì 3 maggio a Milano.
Pubblicato per la prima volta nel 1971 sulla base di una raccomandazione PIC/S per garantire la sterilità dei medicinali a beneficio dei pazienti, il nuovo Annex 1 entrerà in vigore il 25 agosto 2023, ad eccezione del punto 8.123 rinviato al 25 agosto 2024. Il documento, che non differisce nella sostanza rispetto al precedente, punta a fare maggiore chiarezza sul tema dei processi per la produzione di medicinali sterili in relazione alla conoscenza, gestione di nuove tecnologie e/o processi prevenendo il rischio di contaminazione. L’attuale linea guida GMP è stata infatti redatta prima dello sviluppo dei concetti di gestione del rischio ICH Q9 che offrono un approccio sistematico alla gestione del rischio di qualità, di contro ICHQ10 descrive un moderno sistema di qualità al fine di stabilire e mantenere un efficiente stato di controllo, la qualità del prodotto e dunque facilitare il miglioramento continuo durante l’intero ciclo di vita.
La linea guida rivista chiarisce pertanto fino a che punto Q9 e Q10 dovrebbero essere seguite nella progettazione e implementazione di strutture, attrezzature e processi per la produzione di medicinali sterili. Altre modifiche che potrebbero richiedere nuove linee guida GMP includono quelle per la revisione della monografia Ph.Eur. sui metodi diversi dalla distillazione per la produzione di acqua per preparazioni iniettabili, senza impatti negativi sull’industria in termini di risorse o costi, sebbene l’uso di nuovi sistemi possa comportare l’obbligo di modificare alcuni impianti, apparecchiature e processi nel tempo. Obiettivo delle revisione delle linee guida non è solo finalizzata a una produzione più coerente e migliorata di medicinali sterili (principio attivo, eccipienti, materiale di confezionamento primario e forma farmaceutica in confezioni (da singola unità a multiplo unità), di processi (da sistemi altamente automatizzati a processi manuali) e tecnologie (biotecnologie, sistemi classici di produzione di piccole molecole e sistemi chiusi) ma anche di implementare i livelli di Quality Risk Management per garantire che ogni forma di contaminazione, microbica, da particolato e da endotossine/pirogeni, sia impedita nel prodotto finale.
Il Technical report n.° 90 sulla CCS
È una sorta di convalida del sistema per garantire che una attività basata sul Risk Management e le nuove tecnologie fornisca e restituisca all’utilizzatore finale – il paziente – un prodotto finale sicuro ed efficace, privo (del rischio) di ogni forma di contaminazione. La CCS evidenzia, dunque, il ruolo chiave del microbiologo, dell’identificazione del microrganismo e delle sue implicazioni (grado di presenza, cause della presenza) sul preparato, così come della fonte del possibile inquinamento. In buona sostanza il CCS aiuta a definire la strategia di controllo della contaminazione microbiologica e particellare; definisce degli in-put fondamentali, dalla “scientific knowledge”, conoscenze tecniche e dei processi da parte di tutti gli operatori, al Quality Risk Management (QRM), cioè la capacità di progettare, avviare e monitorare misure proattive all’identificazione dei rischi per tendere a una migliore qualità dei processi e dei sistemi; la formazione delle risorse umane attraverso la responsabilizzazione del personale e lo sviluppo di una cultura della qualità, fino a garantire percorsi preferenziali per trasferire le informazioni relative al controllo della contaminazione al Top site management.
La Contamination Control Strategy
Lo studio e la messa in atto di una efficace CCS che risponda proattivamente alle nuove richieste dell’Annex 1 richiede la stesura di un documento di Analisi del rischio di contaminazione microbiologica, del sito, di reparto di linea, attraverso la valutazione di quanto in essere per garantire il controllo in termini di Sterility Assurance. In parallelo è necessario redigere anche una Gap Assessment Annex 1 utile a verificare la compliance raggiunta rispetto a ciascun punto dell’Annex 1 e per ogni elemento considerato (sito, reparto, linea). Entrambi i documenti devono puntare all’identificazione del Gap, dunque della definizione di un Remediation Plan che andrà periodicamente validato con un Implemented Plan.
La stesura di tali documenti potrebbe comportare una serie di problemi legati al numero elevato di azioni da implementare, come la contemporaneità di diverse azioni da svolgere, la suddivisione delle azioni tra diversi Owner che potrebbero procedere in maniera autonoma, generando conflitti; a impatti incrociati delle azioni, ovvero gap relativi allo stesso sistema/apparecchiatura che se implementati separatamente richiedono la ripetizione della stessa attività più volte; ad alcune ripercussioni sulle produzioni Commerciali e/o sui regolatori; a criticità in relazione a Capex: necessità di prevedere investimenti sostanziali, che non sempre possono essere sostenuti contemporaneamente, alla disponibilità di materiali, come un Lead Time di materiali/componenti che hanno raggiunto livelli non gestibili (anche > 1 anno) o di fornitori che non riescono a soddisfare le richieste dei clienti contemporaneamente; all’applicabilità di alcuni requirements, ad esempio la definizione di un tempo minimo per ciascuna filtrazione.
Per gestire e risolvere tali criticità è suggerito di «clusterizzare» gli improvement, ad esempio per tipologia, per linea, per reparto, cercando di fare sinergia ed evitando la ripetizione della stessa attività più volte; di mantenere un coordinamento continuo tra i diversi gruppi che gestiscono le azioni del remediation plan per evitare duplicazione di sforzi o sovrapposizioni, ruolo dovrebbe essere svolto dal gruppo di Sterility Assurance (QA/QC) che potrebbe fare anche da PM del Progetto; di definire i Piani considerando tutte le attività che hanno un potenziale impatto, fissando delle date di implementazione realistiche che tengano conto anche dei tempi dei fornitori; di prioritizzare gli interventi in base al rischio effettivo sulla Sterility Assurance di ciascun Gap; di prevedere delle azioni di mitigazione per tutti quei gap che non si riescono a chiudere entro il 25 Agosto.
Controlli ambientali
L’Annex 1 presenta alcuni cambiamenti chiave anche in termine di controlli ambientali, tra questi ad esempio l’Airflow visualization requirements a carico delle zone alto rischio, rappresentate dalla linea di lavorazione asettica, dalla zona di riempimento, dalla vaschetta con tappo, dall’imballaggio primario e diversi altri. Tali contesti sono di norma dotati di una protezione del flusso d’aria localizzata, come postazioni di lavoro con flusso d’aria unidirezionale all’interno di RABS o isolatori o le camere bianche fornite di aria filtrata utile a mantenere una pressione positiva e/o un flusso d’aria rispetto all’ambiente di fondo. L’Airflow Pattern visualization (AFP) fornisce una registrazione visiva dei profili effettivi del flusso d’aria in una struttura farmaceutica ed attualmente è il metodo più ampiamente accettato per dimostrare che i modelli di flusso d’aria all’interno di aree di lavorazione critiche soddisfano le aspettative normative. Dunque la AFP può aiutare a identificare le aree di potenziale preoccupazione e verificare la mitigazione o la progettazione corretta per correggere i “guasti” in diverse fasi di un impianto/progettazione di una linea. Per raggiungere questi obiettivi le linee guida suggeriscono di definire degli obiettivi per ogni studio di visualizzazione ed anche se questi vengono condotti in shutdown (di riposo), di provare a operare in “modalità di produzione” con il personale adeguatamente provvisto di sistemi di protezione, osservando una buona tecnica asettica durante le attività di simulazione.
È altresì necessario avviare delle tecniche di campionamento microbiologico delle e sulle aree rischio. La ISO 14644, un utile documento di riferimento, suggerisce di creare una griglia sulla superficie da monitorare, tenendo conto dei principali parametri da monitorare quali i movimenti del personale, la tipologia di interventi/attività, la sostanza dal prodotto. Tali procedure di campionamento vanno eseguite, secondo le indicazioni dell’Annex 1, con metodi di microbiologia rapidi, tra questi i settle plates, il surface monitoring e l’Active Air Sampling, dove l’identificazione degli isolati è importante per conoscere quantità e tipologia di contaminanti. È utile inoltre dotarsi di un sistema di monitoraggio microbiologico centralizzato in continuo che permetta di collegare ad un unico sistema più aree, ciascuna controllata da un terminale, ad esempio gestire il sistema con SCADA garantisce una migliore capacità di controllo.
Infine, laddove necessario, l’implementazione di un sistema RABS su una linea esistente favorisce la revisione del risk assessment per individuare i punti di monitoraggio, ma anche per studiare sistemi per manipolazione delle piastre con guanti e di rack per la raccolta di piastre ed il passaggio in-out delle stesse. Resta inteso che tali misure devono tenere contro anche dell’evoluzione regolatoria e tecnologica del monitoraggio particellare in continuo, connessa con la caratterizzazione delle aree a bassi livelli di contaminazione. Ad esempio l’Annex 1-2022, art. 9.7, definisce che l’area di grado A deve essere monitorata continuamente (per particelle ≥0,5 e ≥5 μm) e con un adeguato portata del campione (almeno 28 litri (1ft3) al minuto) in modo che tutti gli interventi, gli eventi transitori e qualsiasi deterioramento del sistema venga rilevato. Tuttavia, proprio in relazione al numero di particelle, una misura cumulata non adatta a caratterizzare la classe A per le particelle > 5 μm, si pone uan delle prime criticità: il suggerimento è di cambiare l’unità di misura per valutare correttamente la concentrazione, ad esempio sfruttando il fattore tempo.
