Daiichi Sankyo ha presentato in Svezia, al ventitreesimo Congresso dell’European Hematology Association (EHA), i risultati positivi dello studio pilota di fase III QuANTUM-R su quizartinib per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD, dopo il trattamento di prima linea. Con una riduzione del 24% del rischio di morte, il trattamento innovativo con quizartinib in monoterapia prolunga significativamente la sopravvivenza complessiva (6,2 mesi) rispetto alla chemioterapia di salvataggio (4,7 mesi) nei pazienti con questa forma di leucemia mieloide acuta. La probabilità di sopravvivenza a 1 anno è stata stimata al 27% per i pazienti trattati con quizartinib rispetto al 20% per pazienti trattati con chemioterapia citotossica di salvataggio.
«La leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD rappresenta un bisogno altamente insoddisfatto, dal momento che i pazienti affetti da questa forma aggressiva della malattia hanno complessivamente una prognosi negativa, come evidenziato dai bassi tassi di risposta alle terapie attualmente disponibili, dall’alto rischio di recidive e dalla sopravvivenza complessiva più breve rispetto a coloro che soffrono della LMA senza mutazione – spiega Jorge E. Cortes, vice presidente del Dipartimento di Leucemia nella Divisione di Medicina Oncologica dell’Università del Texas. – Per la prima volta dei dati clinici dimostrano che un agente in monoterapia può migliorare significativamente la sopravvivenza complessiva nella leucemia mieloide acuta, suggerendo che quizartinib possa aiutare i pazienti affetti da questa malattia a vivere più a lungo. Inoltre, nello studio, una percentuale maggiore di pazienti del braccio quizartinib ha ricevuto un trapianto di cellule staminali rispetto al braccio chemioterapia».
Quizartinib
Quizartinib è un inibitore selettivo orale dell’FLT3. Attualmente, questa molecola è in fase di sperimentazione e non è approvata per alcuna indicazione in alcun Paese. È:
- in fase III di sperimentazione a livello globale per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (studio QuANTUM-R) nonché per la leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi (studio QuANTUM-First) con mutazioni FLT3-ITD,
- in fase II di sviluppo in Giappone per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD.
Quizartinib ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense la designazione di Fast Track (procedura accelerata) per il trattamento della LMA recidivante/refrattaria, e la denominazione di farmaco orfano dalla stessa FDA e dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) per il trattamento della LMA. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.
Quizartinib è il prodotto di punta del franchise sperimentale sulla Leucemia Mieloide Acuta di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise.
Il trial QuANTUM-R su quizartinib per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD
QuANTUM-R è uno studio pilota, globale, di fase III, randomizzato, in aperto, che in 19 Paesi ha arruolato 367 pazienti con LMA recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto di 2:1 per ricevere quizartinib in monoterapia (60 mg, con 30 mg di lead-in) oppure chemioterapia di salvataggio.
L’endpoint primario dello studio era quello di determinare se quizartinib in monoterapia potesse prolungare la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia di salvataggio, dopo la somministrazione della terapia di prima linea.
L’endpoint secondario era invece la sopravvivenza libera da eventi.
I risultati dello studio QuANTUM-R su quizartinib per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD
Nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD che hanno ricevuto il trattamento con quizartinib in monoterapia è stata osservata una riduzione del rischio di morte del 24% rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia di salvataggio (hazard ratio [HR] = 0,76- P=0,0177 – 95% CI 0,58-0,98).
Inoltre, la sopravvivenza complessiva media è stata di 6,2 mesi (95% CI a due code 5,3-7,2) per il braccio quizartinib e 4,7 mesi (95% CI a due code 4,0-5,5) per il braccio chemioterapia di salvataggio.
La probabilità di sopravvivenza stimata a 1 anno è stata del 27% per i pazienti trattati con quizartinib mentre è stata del 20% per pazienti trattati con chemioterapia di salvataggio.
«I risultati di questo studio sono coerenti con quelli precedenti di fase II e dimostrano quindi la validità della strategia di colpire la mutazione FLT3-ITD. Siamo incoraggiati da questi dati che saranno alla base delle sottomissioni presso le autorità regolatorie in tutto il mondo. Se approvato, quizartinib ha il potenziale di ridefinire il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3-ITD – ha commentato Antoine Yver, vicepresidente esecutivo e direttore globale del Dipartimento di ricerca e sviluppo oncologici di Daiichi Sankyo. – I dati raccolti, inoltre, approfondiscono la nostra conoscenza di questo tipo di LMA difficile da trattare, mentre continuiamo a esplorare il potenziale ruolo di quizartinib in combinazione con la chemioterapia e altri meccanismi, al fine di sviluppare ulteriormente il trattamento anche nelle nuove diagnosi».
Dati di sicurezza di quizartinib nello studio QuANTUM-R
Anche il profilo di sicurezza osservato nello studio QuANTUM-R appare coerente con quello osservato a dosi simili nel programma di sviluppo clinico di quizartinib.
La durata media del trattamento con quizartinib è stata di 4 cicli di 28 giorni (97 giorni; range: 1-1,182 giorni) versus 1 ciclo (range: 1-2) nel braccio con chemioterapia di salvataggio. L’intensità mediana della dose relativa per quizartinib era dell’89%.
L’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento sono comparabili tra i pazienti che hanno ricevuto quizartinib in monoterapia (n=241) e quelli trattati con chemioterapia di salvataggio (n=94).
Gli eventi avversi più comuni (>30%, di qualunque grado) in pazienti riceventi quizartinib versus chemioterapia, includevano, rispettivamente:
- nausea (48 vs 42%),
- trombocitopenia (39 vs 34%),
- stanchezza (39 vs 29%),
- dolore muscoloscheletrico (38 vs 29%),
- iperpiressia (38 vs 45%),
- anemia (37 vs 32%),
- neutropenia (34 vs 26 percent),
- neutropenia febbrile (34 vs 28%),
- vomito (33 vs 21%),
- ipocalcemia (32 vs 28%).
Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 (>10% dei pazienti) sono stati:
- trombocitopenia (35 vs 34%),
- anemia (30 vs 29%),
- neutropenia (32 vs 25%),
- neutropenia febbrile (31 vs 21%),
- leucopenia (17 vs 16%),
- sepsi/shock settico (16 vs 18%),
- ipocalcemia (12 vs 9%),
- polmonite (12 vs 9%).
Inoltre, l’intervallo QTcF >500 msec è stato osservato in 8 pazienti (3,3%) e 2 dei 241 pazienti hanno interrotto il trattamento con quizartinib a causa del prolungamento dell’intervallo QTcF. Nel braccio con quizartinib non sono stati registrati eventi di grado 4 di prolungamento dell’intervallo QTcF (torsade de pointe, morte improvvisa o arresto cardiaco).
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