È in studio una soluzione oftalmica a base di rhNGF per la cheratite neurotrofica, malattia rara degenerativa della cornea.
Se ne è parlato nel simposio “Tra omeostasi e patologia della superficie oculare: un viaggio attraverso i nervi della cornea”, promosso dall’azienda biofarmaceutica Dompé in occasione del 96° Congresso della Società Oftalmologica Italiana, a Roma.
La cheratite neurotrofica
La cheratite neurotrofica è una malattia rara che colpisce meno di 5 persone su 10.000 in Europa.
Nella maggior parte dei casi è monolaterale, ma può manifestarsi in entrambi gli occhi. .
È caratterizzata da un danno progressivo del nervo trigemino che conduce a una lesione della cornea, con perforazione e conseguente perdita di visione.
La cornea, essendo un tessuto privo di vasi sanguigni, conserva la propria integrità anatomica e funzionale e la propria trasparenza grazie all’innervazione. Ciò suggerisce che l’innervazione della cornea potrebbe rappresentare un valido target terapeutico.
Non esiste, ad oggi, un farmaco approvato in grado di trattare direttamente la compromissione dei nervi, la causa principale di questa patologia.
Il percorso diagnostico e terapeutico rappresenta un’importante sfida per gli oftalmologi.
Le cause della cheratite neurotrofica
L’integrità dell’innervazione della cornea può essere compromessa da svariate condizioni, tra cui patologie oculari congenite o acquisite e malattie sistemiche, che possono promuovere l’esordio della cheratite neurotrofica e portare alla compromissione dell’epitelio corneale e, nelle forme più gravi, a ulcerazione, melting e perforazione.
In particolare, può essere causata da:
- infezioni corneali erpetiche (herpes zoster e simplex),
- interventi chirurgici oculari,
- abuso di farmaci topici,
- uso di lenti a contatto,
- condizioni sistemiche quale il diabete.
«Infezioni di natura virale quali herpes, traumi oculari, lesioni e ustioni chimiche, nonché interventi chirurgici alla cornea e interventi di neurochirurgia. Insieme alla presenza di patologie sistemiche come il diabete, queste rappresentano le cause principali che possono determinare la comparsa della cheratite neurotrofica – afferma Paolo Rama, Primario dell’Unità Operativa di Oculistica – Cornea e Superficie Oculare dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. – In molti casi il deficit neurotrofico non viene diagnosticato tempestivamente e non può essere trattato in modo adeguato con le terapie attualmente disponibili. La possibilità di intervenire direttamente sui nervi della cornea rappresenta un obiettivo terapeutico di interesse clinico e l’individuazione di trattamenti mirati può offrire una soluzione a questa esigenza terapeutica».
«La cornea è il tessuto più innervato del corpo umano. Quando è danneggiata, può perdere la sua trasparenza: le immagini non sono più nitide e la vista può ridursi o essere seriamente compromessa. Ciononostante, nella patogenesi di patologie della superficie oculare potenzialmente anche gravi, l’importanza dell’innervazione corneale è spesso sottostimata – spiega Maurizio Rolando, professore associato dell’Università di Genova e Direttore dell’IS.PRE Oftalmica di Genova. – Per questo motivo è fondamentale prendere in considerazione i nervi della cornea nella diagnosi e nell’approccio terapeutico dei difetti epiteliali che non vanno incontro a guarigione».
Gli studi su rhNGF per la cheratite neurotrofica
Su questo fronte, la ricerca continua a compiere passi avanti grazie agli studi condotti dal Premio Nobel per la medicina Rita Levi Montalcini, cui dobbiamo l’individuazione del nerve growth factor (NGF), il cui supporto trofico può svolgere un ruolo sull’innervazione.
Il fattore di crescita nervoso o NGF è un polipeptide endogeno solubile, che fa parte delle neurotrofine. È essenziale per la sopravvivenza e la crescita dei neuroni dei sistemi simpatico e sensitivo e per favorire la differenziazione neuronale nel sistema nervoso centrale.
È stato osservato che la cornea, la congiuntiva e le ghiandole lacrimali esprimono recettori specifici per NGF sia in condizioni basali, sia nel corso di infiammazioni oculari. È stato inoltre riscontrato che i livelli di NGF nella cornea stessa e nelle lacrime crescono in caso di patologia corneale. Partendo da queste basi biologiche, quindi, gli studiosi hanno trattato oltre 100 pazienti affetti da cheratite neurotrofica in diversi paesi europei con NGF di origine murina.
Dalle prime osservazioni condotte su NGF di origine murina si è arrivati alla sintesi e alla produzione della versione ricombinante di NGF umano (rhNGF) presso l’impianto biotecnologico Dompé dell’Aquila. Qui è stato messo a punto un processo di produzione specifico per sviluppare rhNGF, sfruttando il batterio Escherichia coli. Il risultato si ottiene dapprima con una fermentazione e, successivamente, con una fase di purificazione: la prima consente di produrre proNGF, mentre nella seconda fase si ottiene la molecola finale.
La soluzione oftalmica biotech a base di rhNGF è studiata nell’ambito di due studi clinici in pazienti con cheratite neurotrofica da moderata a severa.
Lo studio di fase I/II REPARO, condotto in 39 centri europei, ha coinvolto pazienti con cheratite neurotrofica monolaterale con lesioni di stadio 2 (difetto epiteliale persistente) o di stadio 3 (ulcera corneale) che non rispondessero ai trattamenti medici ad oggi disponibili. L’obiettivo del trial è valutare l’efficacia di due concentrazioni di NGF rispetto al placebo nell’indurre la guarigione delle lesioni corneali. Lo studio si è concluso nel 2015 e si attendono ora i risultati definitivi.
Un secondo studio è stato concluso negli Stati Uniti. Questo trial multicentrico di fase II ha coinvolto pazienti con cheratite neurotrofica di stadio 2 e 3.
«L’innovazione è storicamente al centro della strategia Dompé e il nostro impegno nelle biotecnologie si concentra proprio nella ricerca di soluzioni terapeutiche per bisogni di salute ancora insoddisfatti. In oftalmologia, concentriamo i nostri sforzi su rhNGF – spiega Eugenio Aringhieri, Chief Executive Officer Dompé. – Con passione e determinazione continuiamo il nostro lavoro di ricerca affinché un approccio terapeutico possa essere messo a disposizione per la comunità scientifica e i pazienti. Considerato il meccanismo di azione di rhNGF, per il futuro puntiamo a studiare questo farmaco anche per il trattamento di altre patologie oculari gravi».
rhNGF
rhNGF è la versione ricombinante del nerve growth factor (NGF) umano, una proteina naturalmente prodotta responsabile dello sviluppo, del mantenimento e della sopravvivenza delle cellule nervose.
NGF è stato scoperto da Rita Levi Montalcini, che per i suoi studi ha ricevuto il premio Nobel per la medicina e la fisiologia nel 1986. NGF stimola la crescita, il mantenimento e la sopravvivenza delle cellule nervose della cornea (Levi Montalcini R., The nerve growth factor 35 years later, Science 1987).
rhNGF ad uso oftalmico non è ancora registrato in alcuna indicazione, in nessun paese.
È già designato farmaco orfano da European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA).
