I risultati completi dello studio GLAGOV dimostrano che evolocumab, in aggiunta alla terapia statinica ottimizzata, ha determinato una regressione della placca aterosclerotica statisticamente significativa in pazienti con malattia coronarica.
Lo studio GLAGOV ha valutato se il trattamento con evolocumab modifica l’accumulo di placca aterosclerotica nelle coronarie di pazienti già in terapia statinica ottimizzata.
Lo studio ha utilizzato l’imaging dell’ultrasonografia intravascolare (IVUS) al basale e alla settimana 78.
Amgen ha annunciato che i risultati completi dello studio GLAGOV sono stati presentati al Congresso dell’American Heart Association (AHA) 2016 nella Sessione “Late-Breaking Clinical Trials” e contemporaneamente pubblicati sul Journal of the American Medical Association (JAMA).
Lo Studio GLAGOV (Valutazione Mondiale di Regressione della Placca con un Anticorpo inibitore di PCSK9 Misurata con Ecografia Endovascolare)
GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) è uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo. GLAGOV ha valutato l’effetto di evolocumab in termini di riduzione del volume percentuale dell’ateroma in 78 settimane.
Sono stati arruolati 968 pazienti che erano in terapia con una statina a dosaggio stabile da almeno quattro settimane e che avevano valori di colesterolo LDL ≥ 80 mg/dL o compresi fra 60 e 80 mg/dL con:
- un fattore di rischio cardiovascolare maggiore (definito come vasculopatia aterosclerotica non-coronarica, infarto del miocardio o ricovero per angina instabile nei due anni precedenti o diabete mellito di tipo 2) o
- tre fattori di rischio cardiovascolare minore (definito come tabagismo, ipertensione, bassi livelli di colesterolo HDL, storia familiare di coronaropatia prematura, proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2mg/L o età ≥ 50 anni negli uomini e ≥ 55 anni nelle donne).
I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 in due gruppi di trattamento per ricevere evolocumab 420 mg o placebo in iniezione sottocute una volta al mese.
La terapia ottimizzata con statina è stata definita con atorvastatina al dosaggio di almeno 20 mg/die o equivalente, titolata per ottenere una riduzione del colesterolo LDL secondo le linee guida per macro-regione geografica. Per tutti i pazienti è stata raccomandata una terapia con statina ad alta intensità (equivalente ad atorvastatina 40 mg/die o superiore). Per i pazienti con colesterolo LDL>100 mg/dL (2,6 mmol/L) non in terapia con statina altamente efficace è stata necessaria l’attestazione degli sperimentatori sul perché tali dosaggi sono stati ritenuti non appropriati.
I pazienti presentavano al basale un valore medio di colesterolo LDL pari a 92,5 mg/dL in entrambi i gruppi di trattamento.
Al basale il 98% dei pazienti arruolati in entrambi i bracci dello studio era in trattamento con statine di intensità da alta a moderata.
L’endpoint primario era la variazione di PAV rispetto al basale alla settimana 78 verso placebo, rilevata con IVUS, una tecnologia di imaging ad alta risoluzione che consente di quantificare l’ateroma coronarico.
Gli endpoint secondari hanno incluso la regressione PAV (qualsiasi riduzione rispetto al basale); variazione TAV rispetto al basale alla settimana 78; e regressione (qualsiasi riduzione rispetto al basale) di TAV.
I risultati dello studio GLAGOV
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando che il trattamento con evolocumab ha determinato una regressione statisticamente significativa rispetto al basale del volume percentuale dell’ateroma (PAV), ovvero la percentuale del lume dell’arteria occupata dalla placca.
I pazienti nel gruppo di trattamento con evolocumab hanno avuto una diminuzione del 0,95% di PAV rispetto al basale verso un aumento dello 0,05% nei pazienti del braccio di controllo (braccio con Repatha p<0,0001; braccio con placebo p=0,78). La differenza fra i due gruppi è stata statisticamente significativa (p<0,0001).
Inoltre, l’aggiunta di evolocumab ha prodotto una regressione della placca in PAV in una percentuale di pazienti maggiore rispetto a quelli in trattamento con placebo (rispettivamente 64,3% contro 47,3%, p<0,0001).
I pazienti nel gruppo di trattamento con Repatha hanno mostrato una riduzione media del volume totale normalizzato dell’ateroma (TAV), il quale rappresenta una misura del volume della placca, pari a 5,8 mm³ rispetto a 0,9 mm³ nel gruppo di pazienti trattati con placebo (braccio con Repatha p<0,0001; braccio con placebo p=0,45).
Inoltre, evolocumab in aggiunta alla terapia statinica ottimizzata ha determinato una regressione di TAV in una percentuale di pazienti maggiore rispetto al placebo (rispettivamente 61,5% contro 48,9%, p=0,0002).
Nelle 78 settimane di trattamento, il valore medio di colesterolo LDL ponderato nel tempo nel gruppo di pazienti in trattamento con evolocumab è stato di 36,6 mg/dL. Questo rappresenta una riduzione del 59,8%, rispetto al valore di 93 mg/dL dei pazienti trattati con placebo.
Alla settimana 78, il valore medio di colesterolo LDL nei pazienti trattati con evolocumab è stato di 29 mg/dL, che rappresenta una riduzione del 68% rispetto al basale, mentre per i pazienti trattati con placebo il valore è stato di 90 mg/dL.
I commenti ai risultati dello studio GLAGOV su evolocumab
«Lo studio GLAGOV rappresenta una pietra miliare per il trattamento dell’ipercolesterolemia, i cui risultati sono estremamente interessanti – commenta Furio Colivicchi, direttore Uoc di Cardiologia, ACO San Filippo Neri (Roma) – non solo è il primo studio nel quale sono stati raggiunti livelli di colesterolemia LDL così bassi (36 mg/dL), ma è anche il primo studio nel quale si è dimostrata una regressione importante della placca aterosclerotica con un inibitore del PCSK9 rispetto alla terapia statinica ottimizzata. Sebbene conoscessimo l’efficacia terapeutica di questo farmaco in termini di riduzione dell’ipercolesterolemia, fino ad oggi non avevamo nessun dato sugli effetti vascolari. Vale la pena sottolineare che i pazienti nel braccio di controllo erano in trattamento con statine ad alto dosaggio, lo stato dell’arte dell’attuale terapia. Sono dati interessanti sia da un punto di vista scientifico sia clinico».
«Sulla base di studi svolti in precedenza non sapevamo se lo Studio GLAGOV avrebbe mostrato un’ulteriore regressione della placca con livelli di colesterolo LDL al di sotto di 60 mg/dL – ha affermato Stephen J. Nicholls, M.D., Ph.D., professore di cardiologia e vice direttore dell’Ospedale e Istituto di Ricerca Sud Australiano di Adelaide, Australia. – Uno dei risultati più straordinari di GLAGOV è proprio la continua riduzione della placca a livelli di colesterolo LDL molto al di sotto delle soglie comunemente accettate».
Sean Harper ha ulteriormente commentato: «I risultati inequivocabili di GLAGOV eliminano qualsiasi dubbio scientifico sull’efficacia di Repatha nel ridurre il colesterolo LDL e sul suo impatto di fondamentale importanza sul processo patologico sottostante. Continuiamo a essere preoccupati del fatto che molti pazienti incontrino ostacoli per l’accesso alla terapia con Repatha nonostante le raccomandazioni terapeutiche del loro medico. Non vediamo l’ora di vedere i risultati dello studio FOURIER, il nostro studio sugli outcome clinici, e continueremo a collaborare con le Istituzioni Nazionali e regionali per assicurare l’accesso a questo farmaco ai pazienti che hanno bisogno di un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL».
Il profilo di sicurezza di evolocumab nello studio GLAGOV
Lo studio GLAGOV ha confermato il profilo di sicurezza di Repatha. L’incidenza degli eventi avversi emergenti correlati al trattamento è stata comparabile nei due gruppi (rispettivamente 67,9% evolocumab, 79,8% placebo). Gli eventi avversi di rilevanza clinica esaminati in questo studio includevano mialgia (7% evolocumab, 5.8% placebo), recente diagnosi di diabete mellito (3,6% evolocumab; 3,7% placebo), eventi neurocognitivi (1,4% evolocumab; 1,2% placebo), reazioni nel sito di iniezione (0,4% evolocumab; 0% placebo). Nello studio GLAGOV sono stati osservati raramente anticorpi leganti (0,2% 1 paziente nel braccio con evolocumab) e nessun paziente è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti.
L’analisi esplorativa
Un’analisi esplorativa ha valutato il livello di riduzione della placca in 144 pazienti con livelli basali di colesterolo LDL al di sotto di 70 mg/dL (il target di riferimento della terapia secondo le linee guida). In tale analisi, i pazienti hanno avuto una diminuzione della placca aterosclerotica e dell’impatto ad essa associato ancora maggiore rispetto al basale (cambiamento del volume percentuale dell’ateroma): -1,97% nei pazienti in trattamento con Repatha rispetto al -0,35% nei pazienti in trattamento con placebo (p<0,0001). Inoltre, in questo sottogruppo, l’81,2% dei pazienti in trattamento con Repatha ha ottenuto una regressione della placca rispetto al 48% di quelli in terapia con placebo (p<0,0001).
Sebbene lo studio non sia stato disegnato per misurare gli effetti sugli eventi cardiovascolari, un’analisi esplorativa ha rivelato che eventi cardiovascolari maggiori sono avvenuti nel 12,2% dei pazienti in trattamento con evolocumab rispetto al 15,3% di quelli in trattamento con placebo. La maggior parte di questi sono state rivascolarizzazioni coronariche (10,3% evolocumab; 13,6% placebo) seguite da infarto del miocardio (2,1% evolocumab; 2,9% placebo). Tutti gli altri eventi cardiovascolari si sono verificati in ≤0,8% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento
«La comunità scientifica conduce da tempo studi per valutare l’impatto dei farmaci ipolipemizzanti sulla regressione dell’aterosclerosi utilizzando tecniche di imaging. Questo studio dimostra che la massima riduzione del colesterolo LDL con Repatha può effettivamente far regredire la malattia coronarica aterosclerotica rispetto alla sola terapia con statine – ha dichiarato Sean E. Harper, M.D., vice presidente esecutivo eicerca & sviluppo di Amgen. – Infatti, in questo studio circa due terzi dei pazienti in terapia con Repatha, la maggior parte dei quali era già in terapia di base con statine ad alta intensità, ha presentato una riduzione della placca e dell’impatto ad essa associato».
Evolocumab
Evolocumab (Repatha®) è un inibitore della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), indicato per il trattamento di particolari popolazioni di pazienti con livelli di colesterolo LDL elevati.
Evolocumab, sviluppato dai ricercatori Amgen, è un anticorpo monoclonale completamente umano.
La PCSK9 è una proteina deputata alla degradazione dei recettori LDL che, quindi, riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL, il cosiddetto colesterolo “cattivo”, dal sangue. Evolocumab si lega alla proteina PCSK9 impedendole di legarsi a sua volta ai recettori delle LDL sulla membrana epatica. In assenza della PCSK9, sulla membrana epatica sono presenti più recettori delle LDL in grado di eliminare il colesterolo LDL dal sangue.
Uno studio clinico di outcome, il FOURIER, è attualmente in corso e include circa 27.500 pazienti. Il trial è disegnato in modo da valutare gli effetti del trattamento con evolocumab, in aggiunta alla terapia statinica ottimizzata, sulla riduzione del rischio di incorrere in eventi cardiovascolari in pazienti con patologia aterosclerotica clinicamente evidente. Lo studio ha completato l’arruolamento dei pazienti nel Giugno 2015.
L’endpoint primario è costituito da eventi cardiovascolari maggiori definiti come endpoint composito di morte cardiovascolare composita, infarto del miocardio, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica.
L’endpoint chiave secondario è l’endpoint composito della somma della morte per causa cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus. Lo studio è pianificato che continui fino a quando almeno 1.630 pazienti non avranno raggiunto l’endpoint secondario, dimostrando così di aver raggiunto il 90% di potenza per rilevare una riduzione relativa di almeno il 15% su tale di questo endpoint.
Repatha è attualmente in commercio in più di 40 Paesi, inclusi Stati Uniti, Giappone, Canada e nei 28 Paesi membri dell’Unione Europea.
In Italia è in corso l’iter negoziale per la rimborsabilità del farmaco.
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