Tre nuovi metodi per le analisi delle impurezze di NDMA nei sartani sono stati pubblicati sul sito di EDQM dopo essere stati validati dal network europeo Geon che riunisce i Laboratori ufficiali per il controllo dei medicinali (Omcl). Il rilascio dei nuovi metodi fa seguito al ritiro dal commercio – nel luglio scorso – da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) dei farmaci a base di valsartan a causa propio della presenza di impurezze di N-nitrosodimetilammina (NDMA) nel principio attivo proveniente da fornitori cinesi.
Ema ha recentemente esteso la sua indagine sulle impurezze nei sartani includendo quattro nuovi principi attivi nella review, in aggiunta al valsartan: candesartan, irbesartan, losartan e olmesartan. La decisione ha fatto seguito allâidentificazione da parte delle autoritĂ regolatorie tedesche di bassi livelli di N-nitrosodietilammina (NDEA) nel losartan prodotto dallâazienda indiana Hetero Labs.
I tre nuovi metodi analitici
I tre nuovi metodi per lâanalisi delle impurezze nei sartani sono stati sviluppati da tre dei laboratori ufficiali facenti parte del network Geon, e possono essere scaricati dal sito di EDQM.
PiĂč in particolare il laboratorio irlandese Public Analystâs Laboratory di Galway (PALG) ha sviluppato un metodo GC-MSÂ con spazio di testa su singolo quadrupolo applicabile alla determinazione della NDMA sia a livello dei principi attivi che delle compresse medicinali dopo polverizzazione. Il metodo prevede tre distinte procedure, di cui la prima (A) funge da screening preliminare del campione. In caso presenza di nitrosoammina, lâimpurezza puĂČ venire quantificata con la procedura B, mentre se non Ăš presente il campione puĂČ ulteriormente essere caratterizzato col metodo C.
Il metodo della francese Agence nationale de securitĂ© du mĂ©dicament et des produits de santĂ© (ANSM) di Montpellier usa invece la tecnica HPLC-UV per identificare la NDMA sia nel valsartan che nei prodotti medicinali che lo contengono. In questo caso, il metodo fa ricorso a due soluzioni standard di NDMA, due soluzioni campione e una soluzione spiked, questâultima da scegliere con una concentrazione dipendente dal livello di NDMA presente nella soluzione campione. Il metodo ha mostrato linearitĂ nel range 0.01 ÎŒg/mL – 0.25 ÎŒg/mL, e presenta un limite di rilevazione di 0.1 ppm e un valore di reporting di 0.3 ppm. Ă adatto ad analizzare sei diverse formulazioni di valsartan.
Il metodo sviluppato dal tedesco Chemisches und VeterinĂ€r-Untersuchungsamt (CVUA) di Karlsruhe, infine, utilizza un approccio APCI-UHPLC-MS/MS per lâidentificazione anche quantitativa dellâNDMA nei prodotti medicinali contenenti valsartan. Il metodo prevede una procedura di estrazione con metanolo e ultrasuoni del campione omogeneizzato, seguita da diluizione, filtrazione e separazione con ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC). Le frazioni sono quindi analizzate con ionizzazione chimica a pressione atmosferica (APCI) e tandem mass spectrometry (MS/MS), utilizzando uno standard isotopico interno per la quantificazione dellâNDMA
Ema espande la ricerca delle impurezze
Tutti i principi attivi che Ema ha aggiunto al varsartan per quanto riguarda lâindagine delle impurezze condividono con esso una struttura che contiene un anello di tetrazolo, che durante il processo di sintesi potrebbe potenzialmente dar luogo alla formazione di impurezze come la NDEA. Sia questo composto che la NDMA sono classificati come possibili cancerogeni umani. Ema sottolinea comunque che lâindagine ha scopo precauzionale, e che devono essere condotti ulteriori analisi per verificare lâeffettivo livello di contaminazione e se le impurezze siano presenti nei medicinali contenenti sartani in quantitĂ non accettabili.
Ema sottolinea anche come non vi sia un rischio immediato per i pazienti correlato alle tracce di NDEA rilevati nel losartan prodotto da Hetero Labs. Pazienti che possono quindi continuare le loro terapie, eventualmente confrontandosi col proprio medico per eventuali modifiche.
Tutti i principi attivi coinvolti nellâindagine (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan) fanno parte della famiglia degli antagonisti dei recettori per lâangiotensina II e sono utilizzati per il trattamento dellâipertensione arteriosa e dopo episodi dâinfarto o scompenso cardiaco.