Per la terapia prechirurgica dei fibromi uterini di grado moderato e grave nelle donne adulte in età riproduttiva è disponibile anche in Italia ulipristal acetato 5 mg, trattamento orale approvato in Europa nel 2012 e già utilizzato nella maggior parte dei Paesi europei, commercializzato con il nome di Esmya di Gedeon Richter.
Ulipristal acetato 5 mg è un Modulatore Selettivo del Recettore del Progesterone (SPRM) che influenza l’attività del progesterone, ormone naturalmente presente nell’utero e nei fibromi, identificato come uno dei fattori di crescita chiave nella patogenesi dei miomi uterini. Ulipristal acetato si è dimostrato in grado di controllare il sanguinamento mestruale abbondante e quindi di contrastare l’anemia in oltre il 90% delle donne e di determinare una riduzione, sostenuta fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, del volume dei fibromi e dell’utero, il sollievo dai sintomi dolorosi e un miglioramento significativo della qualità di vita delle pazienti, che si mantiene anche dopo la sospensione della terapia e anche con cicli ripetuti di trattamento.
Ulipristal acetato presenta un buon profilo di sicurezza e un miglior profilo di tollerabilità rispetto agli agonisti del GnRH, che sono i farmaci finora utilizzati per il trattamento medico dei fibromi, in quanto non induce uno stato pseudo-menopausale.
La terapia con ulipristal acetato è inoltre maneggevole, essendo una terapia orale da assumere una volta al giorno, e ha il vantaggio di poter essere ripetuta nel tempo offrendo maggiori possibilità di evitare l’intervento chirurgico o di sottoporsi a interventi maggiormente conservativi oppure di programmare l’intervento per consentire, ad esempio, una gravidanza.
Grazie alla disponibilità di ulipristal acetato, sarà possibile cambiare la tendenza all’ampio ricorso alla chirurgia e in modo particolare a quella demolitiva. In Italia, infatti, il 30% di tutta la chirurgia ginecologica e i 2/3 delle isterectomie sono effettuate per i fibromi uterini, rappresentando anche una delle principali cause di spesa sanitaria in campo ginecologico. Preparare un utero alla chirurgia o evitarla completamente consente di ridurre i costi associati all’intervento chirurgico e alle eventuali complicanze derivanti dall’operazione e anche i costi sociali della malattia, principalmente rappresentati dalla perdita di produttività.
L’efficacia e la tollerabilità di ulipristal acetato 5 mg nel trattamento dei fibromi uterini sono state dimostrate in un programma multi-studio di fase 3: Pearl I, Pearl II, Pearl III e Pearl III extension.
Studi clinici Pearl su ulipristal acetato
Pearl I, II, III e IV (PGL4001’s Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata) sono quattro studi clinici di fase 3 condotti o attualmente in corso in Europa.
Tutti e quattro gli studi includono donne in età fertile affette da miomi uterini sintomatici con abbondante sanguinamento uterino.
- Pearl I (Ulipristal acetato vs placebo nel trattamento pre-operatorio dei fibromi uterini) – completato nel 2010
Pearl I, è uno studio di fase 3, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, (controllo verso placebo), che ha arruolato 242 pazienti con fibromi uterini sintomatici e anemia correlata. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere per 13 settimane prima dell’intervento chirurgico:
– ulipristal acetato (UPA) 5 mg/die per os + ferro 80 mg
– ulipristal acetato (UPA) 10 mg/die per os + ferro 80 mg
– placebo + ferro 80 mg
Tutte le pazienti sono state seguite per 6 mesi dopo il termine del trattamento.
Obiettivi principali dello studio: dimostrare la superiorità di efficacia di ulipristal acetato + ferro rispetto al placebo + ferro nel ridurre l’eccessivo sanguinamento uterino e nel ridurre il volume totale del fibroma prima dell’intervento chirurgico.
Risultati dello studio:
· Sanguinamento uterino controllato nel 91% delle donne trattate con ulipristal acetato 5 mg e nel 92% delle donne trattate con ulipristal acetato 10 mg, rispetto al 19% delle donne trattate con placebo (P < 0,001).
· Significativo miglioramento dei livelli di anemia: tutte le pazienti arruolate presentavano un tasso di Hb ≤10,2 g/dl. Dopo 13 settimane ha raggiunto livelli di Hb superiori a 12 g/dl il 77,1% delle donne trattate placebo + ferro, l’85,3% di quelle trattate con UPA 5 mg + ferro (incremento del livello di emoglobina dell’8,2%), l’89,4% di quelle trattate con UPA 10 mg + ferro (incremento del livello di emoglobina del 12,3%).
· Tassi di amenorrea del 73%, 82%, e 6%, nelle donne trattate rispettivamente con ulipristal acetato 5 mg, 10 mg e placebo. La maggioranza delle pazienti trattate con ulipristal acetato ha presentato amenorrea nei primi 10 giorni di trattamento.
· Riduzione clinicamente e statisticamente significativa del volume totale dei fibromi (–21%, UPA 5 mg, p=0,002 vs. placebo).
· miglioramento della qualità di vita e significativa riduzione del dolore (specialmente quello moderato e severo), misurato con il sistema Short-Form McGill Pain Questionnaire.Questionnaire
Sicurezza e Tollerabilità
· Ulipristal acetato ha indotto delle modificazioni benigne dell’endometrio che si sono risolte entro 6 mesi dalla fine del trattamento.
· L’incidenza di eventi avversi non è stata significativamente diversa nei gruppi conulipristal acetato rispetto al gruppo placebo. - Pearl II (Ulipristal acetato vs leuprolelina acetato nel trattamento dei fibromi uterini) – completato nel 2010
Pearl II, è uno studio di fase 3 randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con comparatore attivo double-dummy, che ha arruolato 307 pazienti con fibromi uterini sintomatici. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere per 13 settimane prima dell’intervento chirurgico:
– ulipristal acetato (UPA) 5 mg/die per os
– ulipristal acetato (UPA) 10 mg/die per os
– leuprorelina acetato (LA) 3,75 mg i.m. ogni 4 settimane
Obiettivi dello studio: dimostrare la non inferiorità di ulipristal acetato rispetto a leuprorelina acetato (agonista del GnRH), nel ridurre, prima dell’intervento chirurgico,l’eccessivo sanguinamento uterino causato da miomi uterini. Dimostrare un miglior profilo di sicurezza e tollerabilità di ulipristal acetato rispetto a leuprolelina acetato.
Risultati dello studio:
Controllo dell’eccessivo sanguinamento uterino nel 90% delle pazienti trattate con ulipristal acetato 5 mg, (98% UPA 10 mg; 89% LA) in modo nettamente più rapido rispetto alle pazienti trattate con LA e comparsa di amenorrea più rapida nelle pazienti trattate con ulipristal acetato (tempo medio di 7 giorni per UPA 5 mg, 5 giorni per UPA 10 mg e 21 giorni per LA).
· Riduzione del volume dei tre fibromi piu grandi, (- 36% UPA 5 mg, -42% UPA 10 mg e 53% LA) mantenuta nei 6 mesi successivi all’interruzione del trattamento con UPA per le pazienti non sottoposte a chirurgia.
· Ritorno alle normali mestruazioni dopo sospensione del trattamento: il ritorno delle mestruazioni delle pazienti trattate con UPA 5mg è stato in media di 31 giorni, 34 con UPA 10 mg e 43 con LA.
Sicurezza e Tollerabilità
· I Livelli di estradiolo sono mantenuti nell’intervallo medio-follicolare
· L’incidenza di vampate di calore è significativamente inferiore rispetto a LA (P < 0,001 per ciascuna dose di ulipristal acetato vs. leuprolide acetato).
· La frequenza di eventi avversi e il tasso di interruzione correlato a tali eventi non sono stati significativamente diversi nei gruppi con ulipristal acetato rispetto al gruppo con leuprolelina acetato. - Pearl III (Trattamento a lungo termine dei fibromi uterini con ulipristal acetato)
Pearl III è uno studio di fase 3, multicentrico, condotto su pazienti con almeno un fibroma sintomatico compreso tra 3 e 10 cm, sanguinamento uterino di grado moderato-severo ed eleggibili alla chirurgia. Lo studio è costituito da due fasi di trattamento:
Fase iniziale (completata nel 2012): 209 pazienti hanno ricevuto un ciclo di trattamento in aperto con ulipristal acetato 10mg una volta al giorno, iniziato entro i primi 4 giorni del ciclo mestruale, per 3 mesi, seguito immediatamente da somministrazione (randomizzazione 1:1) del progestinico noretisterone acetato (NETA) 10 mg/die orale o placebo, in doppio cieco, per un periodo di 10 giorni.
Fase di estensione (completata nel 2013): 132 pazienti hanno ricevuto ulteriori 3 cicli di trattamento in aperto con ulipristal acetato 10 mg, seguiti da 10 gg di NETA/placebo in doppio cieco, ciascun ciclo separato da un periodo di interruzione pari a un ciclo mestruale completo fino alla comparsa della seconda mestruazione.
Obiettivi dello studio: valutare l’efficacia e la sicurezza di ulipristal acetato nel trattamento a lungo termine dei fibromi uterini sintomatici (su sanguinamento uterino, dimensioni del mioma, dolore e qualità di vita. Osservare l’effetto della somministrazione post ulipristal acetato di un progestinico, sulla frequenza e la reversibilità degli aspetti endometriali.
Risultati dello studio:
· Ripetuti cicli di terapia con UPA consentono un controllo del sanguinamento uterino efficace e mantenuto per tutti i cicli (il 79,5% delle pazienti è in amenorrea dopo il primo ciclo di trattamento mentre alla fine del quarto ciclo la percentuale dei pazienti aumenta fino all’89,7%.
· Tempi mediani all’amenorrea di 3,5 giorni (1° ciclo) e 2 giorni (2° ciclo) dall’inizio della terapia.
· Controllo del sanguinamento uterino mantenuto anche durante i periodi di sospensione del trattamento, durante i quali l’entità della mestruazione si è progressivamente ridotta (la media per il ritorno alla mestruazione è di 18 giorni alla fine del primo ciclo e 22 giorni alla fine del quarto, con una media di 20 giorni per 4 cicli successivi).
· Nelle donne che ricevono più di un ciclo di terapia, il volume del fibroma continua a ridursi.
· Significativa riduzione del volume del fibroma nell’80% delle pazienti dopo un 2° ciclo di terapia. (- 63%) Il volume continua a ridursi nei successivi cicli di terapia (la riduzione è del 72% dopo 4 cicli di trattamento). Si aggiunge a ciò una riduzione progressiva del diametro dei fibromi più voluminosi da una riduzione del 20,5% dopo il primo ciclo fino
ad un -37,1% dopo il quarto ciclo. La media di follow up a 3 mesi si attesta al 27,5%.
· Notevoli miglioramenti dei livelli di dolore, ansia, depressione e della qualità di vita.
Sicurezza e tollerabilità
· La maggior parte degli eventi avversi riportati sono lievi o moderati e non aumentano di frequenza a seguito di ripetuti cicli di trattamento (il più frequente è stato il mal di testa: 14,4% al 1° ciclo e 6,5% al 4°ciclo). Soltanto 5 donne hanno sospeso il trattamento.
· La durata del trattamento e la dose cumulativa non hanno alcun impatto sull’incidenza di modificazioni endometriali PAEC (26% dopo il 1° ciclo e 25% dopo il 4° ciclo), che risultano rapidamente reversibili nella maggior parte delle donne in cui si sono verificate, indipendentemente dall’assunzione o meno di NETA.
· Tutte le biopsie endometriali effettuate evidenziano un’istologia benigna: non sono stati osservati casi di iperplasia endometriale o adenocarcinoma. - Pearl IV è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, a lungo termine, attualmente in corso, che valuta l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di un trattamento prolungato intermittente con ulipristal acetato 5 mg o 10 mg, relativamente agli effetti su sanguinamento uterino, dimensione del mioma, dolore e qualità di vita.
