Nel processo di sviluppo di un prodotto in pellets, il diluente d’elezione è la cellulosa microcristallina (MCC), ma, nel caso di principi attivi con dose terapeutica elevata, la grande quantità di MCC necessaria può limitare troppo il carico di principio attivo dell’impasto e quindi dei singoli pellets, rendendo difficile ottenere unità di dosaggio per la dose richiesta. Nel caso di principi attivi poco solubili è stato invece osservato che un’elevata quantità di MCC può ritardarne il rilascio in soluzione, con conseguente impatto sulla biodisponibilità. Per queste ragioni lo sviluppo di formulazioni a ridotto contenuto di cellulosa microcristallina MCC può essere vantaggioso.

Formulazioni solide orali
Formulazioni solide orali

L’estrusione-sferonizzazione è un processo consolidato e relativamente semplice da applicare anche su scala industriale per la produzione di pellets con caratteristiche ideali di resistenza meccanica, forma sferica regolare e dimensioni omogenee.

Il processo prevede la formazione di un impasto umido che viene poi forzato nella fase di estrusione attraverso una trafila dotata di uno o più fori circolari al fine di trasformarlo in piccoli cilindretti ai quali nella successiva fase di sferonizzazione vene impartita appunto forma sferica grazie all’azione meccanica di un piatto rotante su cui sono trasferiti.

L’impasto ideale deve avere proprietà reologiche che ne permettano lo scorrimento nella camera dell’estrusore e il passaggio attraverso la trafila senza blocchi, adesione o intasamento dei fori; deve essere inoltre dotato di plasticità tale da assumere forma sferica sotto effetto dell’attrito durante la rotazione sul piatto dello sferonizzatore senza però sfaldarsi.

La fase di formulazione è quindi fondamentale durante lo sviluppo di pellets, anche se rispetto ad altre forme di dosaggio e processi la scelta dei materiali e dei loro rapporti è relativamente limitata, soprattutto per quanto riguarda il diluente che dà corpo, assieme al principio attivo, all’impasto.

È pratica consolidata, sulla base dell’esperienza accumulata in decenni di lavori di sviluppo, utilizzare come diluente d’elezione la cellulosa microcristallina (MCC) in virtù della sua buona capacità di assorbire acqua durante la fase di impasto, acquisendo proprietà reologiche e plastiche ottimali, specialmente quando utilizzata in quantità maggioritaria (40-60% in peso) fra i componenti dell’impasto.

Questa “specificità” in alcuni casi può rappresentare un limite allo sviluppo di un prodotto in pellets.

Nel caso di principi attivi con dose terapeutica elevata (centinaia di milligrammi) la grande quantità di MCC necessaria può limitare troppo il carico di principio attivo dell’impasto e quindi dei singoli pellets, rendendo difficile ottenere unità di dosaggio (i pellets sono somministrati solitamente in capsula) per la dose richiesta.

Nel caso di principi attivi poco solubili è stato invece osservato che un’elevata quantità di MCC può ritardarne il rilascio in soluzione, con conseguente impatto sulla biodisponibilità.

Formulazioni a ridotto contenuto di MCC

Per queste ragioni lo sviluppo di formulazioni a ridotto contenuto di MCC può essere vantaggioso.

Un esempio è presentato da Tatavarti e Kesisoglou nel lavoro (J.Ph.Sci, 104, 2015; p. 3752-3759) in cui descrivono lo sviluppo e la valutazione in vivo di pellets per MK-0536 un principio attivo antivirale poco solubile appartenente alla classe II del sistema BCS, per il quale la dose terapeutica richiesta era di 400 mg.

Per raggiungere una biodisponibilità adatta all’attività terapeutica, MK-0356 deve essere somministrato in combinazione con un adeguato promotore di solubilità, individuato nella Vitamina E TPGS (TPGS) durante gli studi preclinici e clinici di Fase I.

L’impiego di questo eccipiente a basso punto di fusione (circa 37°C), molto viscoso una volta fuso, rende solitamente complesso lo sviluppo di forme di dosaggio quali compresse e capsule con processi “convenzionali” come la granulazione a umido o la compressione diretta. Sono molto comuni ad esempio i fenomeni di adesione in fase di compressione di miscele contenenti quantità di TPGS anche inferiori al 10% richiesto per MK-0356. L’adesione si osserva a volte anche nel caso delle ridotte forze applicate durante i processi di opercolatura.

Anche la macinazione e la setacciatura su rete di granulati sono operazioni rese complesse dalla presenza di TPGS che induce facilmente impasto del materiale sulle piastre forate o le reti con conseguente blocco delle apparecchiature.

Nel caso di MK-0356 poi la compressione era un’opzione comunque preclusa poiché si è osservato che la pressione a essa associata favoriva la complessazione del farmaco con gli ioni ferro.

Per questa ragione la soluzione ottimale è apparsa quella della pellettizzazione che fornisce mini unità pronte per essere trasferite in capsula senza operazioni accessorie “a rischio” in presenza di TPGS.

Per lo sviluppo dei pellets, Tatavari e Kesisoglou sono partiti dall’esperienza acquisita con una formulazione per granulazione a umido impiegata per gli studi clinici di fase I in cui si richiedeva una dose significativamente inferiore a 400 mg. Il carico di attivo di questi granuli era del 25% in peso e oltre al 10% di TPGS erano presenti come diluenti MCC e lattosio per un totale di poco più del 55% in peso. Il tentativo di aumentare il carico di attivo di questo granulato per produrre capsule da 400 mg di dose ha dato esito negativo.

È stato invece possibile preparare ed estrudere un impasto con carico di attivo del 75% in cui TPGS era presente al 10% e il filler (la sola MCC) al 7%. L’estruso è stato poi sferonizzato con successo in pellets di diametro medio di circa 1 mm e distribuzione dimensionale compresa tra 0,7 e 1,3 mm. Con questi pellets si sono riempite capsule rigide ottenendo senza difficoltà significative la dose richiesta di 400 mg.

Le biodisponibilità di MK-0356 da capsule contenenti i pellets (70% di attivo) o il granulato al 25% di carico di attivo originariamente sviluppato sono risultate equivalenti, a dimostrazione dell’effetto di TPGS quale adiuvante di solubilità per MK-0356.

Per meglio comprendere l’effetto eventuale del carico di attivo sulla biodisponibilità, è stato preparato con processo manuale su scala di laboratorio un granulato a umido al massimo carico di attivo raggiungibile, 61,5% in peso della formulazione, e composizione qualitativa paragonabile a quella dei pellets. Anche in questo caso le biodisponibilità di granulato e pellets sono risultate confrontabili, a indicare la validità dell’approccio in pellets.

Gli autori considerano chiave del successo del processo di estrusione e pellettizzazione di una formulazione contenente meno del 10% di MCC l’azione lubrificante e antiaderente di TPGS probabilmente associata a caratteristiche chimico-fisiche del principio attivo particolarmente adatte al processo in esame.

 

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