L’associazione grazoprevir/elbasvir riceve l’autorizzazione all’immissione in commercio dalla Commissione Europea per il trattamento dell’epatite C cronica genotipi 1 e 4.

epatite C
Grazoprevir/elbasvir riceve l’AIC dalla CE. L’associazione garantisce alti tassi di guarigione in una vasta gamma di pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 o 4, compresi quelli fragili

L’associazione di MSD approvata ha il nome commerciale di Zepatier™. È una compressa combinata a dose fissa, da assumere una volta al giorno. Contiene elbasvir, inibitore di NS5A (50 mg) e grazoprevir, inibitore della proteasi NS3/4A (100 mg). L’indicazione è con o senza ribavirina (RBV) per il trattamento dell’epatite cronica da virus C (HCV) genotipo (GT)1 oppure GT4 negli adulti.

L’approvazione ottenuta consente la commercializzazione del farmaco nei 28 Paesi membri dell’Unione Europea e negli Stati membri dell’Area Economica Europea, Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

L’infezione cronica da HCV, causata dalla presenza del virus dell’epatite C nel sangue, è una delle maggiori criticità per la salute pubblica, e colpisce globalmente più di 170 milioni di persone, 15 milioni delle quali vivono in Europa. Dei sei genotipi di HCV che causano infezione cronica, il GT1 è il più comune in Europa rappresentando circa il 66% dei casi. Il genotipo 1b è il più diffuso sub-genotipo nella maggior parte dei Paesi Europei. La diffusione dell’infezione da GT4 è in aumento in Europa.

«Data la complessità dell’epatite C cronica, è fondamentale avere una varietà di opzioni di trattamento efficaci, per garantire ai diversi tipi di pazienti la più alta probabilità di raggiungere la guarigione – dichiara Nicoletta Luppi, presidente e amministratore delegato di MSD Italia. – L’approvazione di elbasvir/grazoprevir nell’Unione Europea, che segue le approvazioni già ottenute all’inizio del 2016 negli Stati Uniti e in Canada, è un passo importante nel trattamento di questa devastante patologia. Nei trial clinici, il nostro farmaco ha dimostrato alti tassi di guarigione in una vasta gamma di pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 o 4, dai pazienti naïve al trattamento a quelli in cui l’infezione cronica da HCV è stata storicamente sempre difficile da trattare, fornendo una nuova importante opzione nella lotta contro questa epidemia che interessa la salute pubblica globale».

«Da oltre 25 anni – continua Nicoletta Luppi – MSD è impegnata nella lotta all’epatite C cronica: una lunga storia di lavoro e di ricerca, finalizzata a rendere disponibili opzioni terapeutiche dall’elevato profilo di efficacia, tollerabilità e sicurezza al maggior numero di pazienti, con l’obiettivo ambizioso di aiutare a ridurre in tutto il mondo il carico della malattia».

MSD continua a lavorare per rifornire il mercato europeo. I lanci del prodotto cominceranno tra l’ultimo trimestre 2016 e il primo trimestre 2017, e continueranno in Europa per tutto il 2017.

Pazienti con epatite C cronica in tutto il mondo hanno partecipato al programma di sviluppo clinico del farmaco, che è stato progettato per rispondere anche ai bisogni terapeutici di pazienti fragili: con cirrosi compensata o con precedente fallimento al trattamento con peg-interferone più RBV, con o senza un inibitore della proteasi.

Studi clinici su grazoprevir/elbasvir

Nei trial clinici di fase III, grazoprevir/elbasvir hanno raggiunto alti tassi (SVR) di guarigione in popolazioni diverse di pazienti con epatite C cronica, comprese quelle di pazienti con insufficienza renale oppure in terapia agonistica con oppiacei.

La risposta virologica sostenuta (SVR) a 12 settimane dopo il completamento della terapia (SVR 12, considerata “cura virologica” basata su livelli non rilevabili di HCV RNA) è stata raggiunta nel 96% (301/312) dei pazienti con infezione da HCV GT1b trattati con grazoprevir/elbasvir per 12 settimane.

Nei pazienti con infezione cronica da HCV GT1a, il 93% (483/519) e il 95% (55/58) ha raggiunto la cura seguendo il trattamento, rispettivamente, con grazoprevir/elbasvir per 12 settimane o con grazoprevir/elbasvir più RBV per 16 settimane. Inoltre, il 94% (61/65) e il 100% (8/8) dei pazienti con infezione cronica da HCV GT4 ha raggiunto la cura seguendo il trattamento, rispettivamente, con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir più RBV per 16 settimane.

L’efficacia e la sicurezza di grazoprevir/elbasvir sono state valutate in otto studi clinici in circa 2.000 pazienti. Il programma di sviluppo è stato progettato per studiare grazoprevir/elbasvir in pazienti con epatite C cronica, compresi quelli in terapia con agonisti oppioidi, quelli con insufficienza renale cronica o con co-infezione HCV/HIV-1.

L’endpoint primario di efficacia in tutti gli studi era la SVR 12.  

Panoramica degli studi clinici

Studio Popolazione di pazienti Bracci di studio e durata
C-EDGE TN

(doppio cieco)

GT1, GT4 o GT6 TN +/- cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir per 12 settimane (N=316)
  • placebo per 12 settimane (N=105)
C-EDGE COINFECTION (open-label) GT1, GT4 o GT6 TN con co-infezione HCV/HIV-1 +/- cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir per 12 settimane (N=218)
C-SURFER

(doppio cieco)

GT1 TN o TE con malattia renale cronica stadio 4 e 5 +/- cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir* per 12 settimane (N=122, compresi 11 pazienti in un braccio aperto PK intensivo)
  • placebo per 12 settimane (N=113)
C-WORTHY

(open-label)

GT1 o GT3 TN +/- cirrosi, TE null responders +/- cirrosi,

TN con co-infezione HCV/HIV-1 senza cirrosi

  • grazoprevir/elbasvir* per 8, 12 o 18 settimane (N=31, 136 e 63, rispettivamente)
  • grazoprevir/elbasvir* + RBV per 8, 12 o 18 settimane (N=60, 152 e 65, rispettivamente)
C-SCAPE

(open-label)

GT4 o GT6 TN senza cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir* per 12 settimane (N=14)
  • grazoprevir/elbasvir* + RBV per 12 settimane (N=14)
C-EDGE TE

(open-label)

GT1, GT4 o GT6 TE +/- cirrosi e +/- co-infezione HCV/HIV-1
  • grazoprevir/elbasvir per 12 o 16 settimane (N=105 e 105, rispettivamente)
  • grazoprevir/elbasvir + RBV per 12 o 16 settimane (N=104 e 106, rispettivamente)
C-SALVAGE

(open-label)

GT1 TE con regimi a base di inibitori della proteasi di HCV +/- cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir* + RBV per 12 settimane (N=79)
C-EDGE

CO-STAR

(doppio cieco)

GT1, GT4 o GT6 TN in terapia a base di agonisti oppiodi +/- cirrosi
  • grazoprevir/elbasvir per 12 settimane (N=201)
  • placebo per 12 settimane (N=100)

GT = Genotipo
TN = Treatment-Naïve
TE = Treatment-Experienced (con precedente fallimento alla terapia con interferone [IFN] o peginterferone alfa [pegIFN] con o senza RBV o che erano intolleranti alla terapia precedente)
PK = farmacocinetica
*elbasvir 50mg + grazoprevir 100mg co-somministrati come agenti singoli
RBV somministrata con dosi giornaliere da 800 mg a 1.400 mg in base al peso
Fallimento a trattamenti precedenti con boceprevir, telaprevir, o simeprevir in combinazione con pegIFN + RBV.

Regime di terapia con grazoprevir/elbasvir raccomandato

Per i pazienti con epatite C cronica da HCV GT1 e GT4 è raccomandato un regime di terapia di una compressa al giorno per 12 settimane.

Per alcune categorie di pazienti, deve essere considerato un regime di terapia con grazoprevir/elbasvir più RBV per 16 settimane.

Nella tabella sottostante sono inclusi i regimi e le durate raccomandate per il trattamento dell’epatite C cronica in pazienti con o senza cirrosi compensata (solo Child Pugh A).

Non sono necessari adattamenti del dosaggio quando si usa il farmaco con agenti anti-acido.

Genotipo

HCV

Trattamento e durata
GT1a grazoprevir/elbasvir per 12 settimane
grazoprevir/elbasvir per 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento**
GT1b grazoprevir/elbasvir per 12 settimane
GT4 grazoprevir/elbasvir per 12 settimane
grazoprevir/elbasvir per 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/ml al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento

* Negli studi clinici, la dose di RBV era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg al giorno, da 66 a 80 kg = 1,000 mg al giorno, da 81 a 105 kg = 1,200 mg al giorno, > 105 kg = 1,400 mg al giorno) e somministrata in due dosi separate insieme al cibo.
**I polimorfismi di NS5A, che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir, includono L/M28T/A, R/Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N.

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