Durante il San Antonio Breast Cancer Symposium, Daiichi Sankyo ha presentato i dati aggiornati su DS-8201 in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo.

Daiichi Sankyo ha presentato i dati aggiornati sul farmaco anticorpo-coniugati DS-8201 in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo
DS-8201 è un farmaco anticorpo-coniugato diretto contro HER2 in sperimentazione per diversi tipi di tumore

Daiichi Sankyo ha annunciato che i dati aggiornati di tollerabilità ed efficacia relativi a due sottogruppi di pazienti con carcinoma mammario metastatico, derivanti da uno studio di fase I in corso su DS-8201, sono stati presentati nell’ambito di una sessione di Spotlight Poster Discussion al San Antonio Breast Cancer Symposium 2017.

DS-8201 è un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) in sperimentazione, diretto contro HER2.

È stata condotta un’analisi di sottogruppo su 57 pazienti valutabili ai fini dell’efficacia con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo e pretrattate con ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). I risultati preliminari aggiornati di questa analisi hanno evidenziato per DS-8201;

  • risposta complessiva confermata pari al 61,4% (35 pazienti su 57),
  • controllo della malattia pari al 94,7% (54 pazienti su 57).

In 50 di queste pazienti, che erano state pretrattate anche con pertuzumab, con DS-8201 è stata evidenziata:

  • risposta complessiva confermata pari al 62% (31 pazienti su 50),
  • controllo della malattia pari al 94% (47 pazienti su 50).

In 39 pazienti HER2-positive, e positive ai recettori ormonali, valutabili ai fini dell’efficacia, con DS-8201 è stata evidenziata:

  • risposta complessiva pari al 56,4% (22 pazienti su 39),
  • controllo della malattia pari al 92,3% (36 pazienti su 39).

La maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo era ancora sotto trattamento al momento della raccolta dei dati.

Le stime preliminari della sopravvivenza mediana senza progressione hanno raggiunto i 10,4 mesi.

Inoltre, i risultati preliminari ottenuti in un altro sottogruppo di 19 pazienti valutabili ai fini dell’efficacia con carcinoma mammario a bassa espressione di HER2, pesantemente pretrattato (definito come IHC2+/ISH- o IHC 1+) hanno evidenziato per DS-8201:

  • risposta complessiva confermata pari al 31,6% (6 pazienti su 19),
  • controllo della malattia pari all’84,2% (16 pazienti su 19).

In 16 di queste pazienti, anch’esse positive ai recettori ormonali, con DS-8201 è stata evidenziata:

  • risposta complessiva pari al 31,3% (5 pazienti su 16),
  • controllo della malattia pari all’87,5% (14 pazienti su 16).

La maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 era ancora sotto trattamento al momento della raccolta dei dati.

La sopravvivenza mediana senza progressione non è ancora stata raggiunta.

«Questi dati aggiornati sul carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono molto interessanti in quanto DS-8201 mostra di essere potenzialmente in grado di trattare pazienti che hanno presentato progressione con diversi altri farmaci diretti contro HER2 – ha detto Shanu Modi, MD, Breast Medical Oncologist, Memorial Sloan Kettering Cancer Center e sperimentatore dello studio. – Inoltre, i risultati ottenuti in pazienti con carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 sono convincenti e potrebbero mettere in discussione la definizione di carcinoma mammario HER2-positivo per quanto riguarda la terapia con ADC. Naturalmente sono necessari altri studi su DS-8201 in entrambi i tipi di carcinoma mammario esprimente HER2».

«Questi dati si aggiungono alla crescente evidenza che sottolinea il potenziale della nostra chemioterapia intelligente con DS-8201 per il trattamento del carcinoma mammario esprimente HER2, – ha detto Antoine Yver, MD, MSc, Executive Vice President and Global Head, Oncology Research and Development, Daiichi Sankyo. – Mentre DS-8201 è già oggetto di ricerca in uno studio cardine di fase II nel carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, stiamo valutando i prossimi passi per lo sviluppo di DS-8201 nel carcinoma mammario a bassa espressione di HER2».

Sono stati inoltre presentati i dati preliminari combinati di tollerabilità per i sottogruppi del carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 e HER2-positivo.

Gli eventi avversi più comuni (>30 % di qualsiasi grado) comprendevano:

  • nausea (73,0%),
  • riduzione dell’appetito (55,7%),
  • alopecia (40,0%),
  • vomito (39,1%),
  • anemia (34,8 %),
  • diarrea (33,9%),
  • stipsi (30,4%).

Gli eventi avversi di grado 3 riscontrati in più del 10% delle pazienti comprendevano riduzione dei neutrofili (10,4%) e riduzione dei leucociti (10,4%). Gli eventi avversi di grado 4 comprendevano riduzione dei neutrofili (4,3%), riduzione delle piastrine (2,6%) e anemia (0,9%).

Esigenze terapeutiche non soddisfatte nel carcinoma mammario metastatico esprimente HER2

In circa un carcinoma mammario su cinque si osserva una sovraespressione di HER2, una proteina stimolante la crescita del recettore della tirosin-chinasi, presente sulla superficie di alcune cellule tumorali e associata a una forma aggressiva della malattia. Per essere classificate come HER2-positive, le cellule tumorali sono in genere analizzate tramite immunoistochimica (IHC) o ibridazione fluorescente in situ (FISH)I risultati del test IHC sono definiti come 0, IHC1+, IHC2+ o IHC3+.1 Un risultato IHC3+ è considerato HER2-positivo. Un risultato IHC2+ è borderline e viene in genere confermato con un test FISH positivo.

Per il carcinoma mammario metastatico esprimente HER2 esistono ancora esigenze terapeutiche non soddisfatte. Molti tumori progrediscono fino al punto in cui nessun trattamento approvato diretto contro HER2 consente di mantenere il controllo della malattia.

Non esiste alcuna terapia standard per i tumori HER2-positivi dopo il trattamento con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1. 

Inoltre, non esistono terapie anti-HER2 indicate per i tumori a bassa espressione di HER2 (IHC2+/FISH- o IHC1+).

Studio di fase I su DS-8201

Study of DS-8201a in Subjects With Advanced Solid Malignant Tumors è uno studio in aperto, in due parti, di fase I. È attualmente volto a valutare DS-8201 in pazienti con tumori solidi avanzati/non resecabili o metastatici, refrattari o intolleranti al trattamento standard o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard.

L’obiettivo primario della fase di aumento graduale della dose è stato quello di determinare la sicurezza e la tollerabilità di DS-8201 e stabilire la dose massima tollerata. Nella fase di espansione della dose di questo studio di fase I, DS-8201 viene somministrato a una dose di 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg a pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico e carcinoma gastrico, carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 e altri tumori solidi esprimenti HER2.

L’arruolamento delle pazienti nelle due coorti del carcinoma mammario e nella coorte dei tumori solidi esprimenti HER2 è in corso negli Stati Uniti e in Giappone.

DS-8201

DS-8201 è il prodotto ADC principale di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise, disegnato con la speciale tecnologia ADC di Daiichi Sankyo.

Gli ADC sono medicinali antitumorali mirati che trasportano una chemioterapia citotossica (“carico farmacologico” o “payload”) nelle cellule tumorali tramite un linker unito a un anticorpo monoclonale che si lega a un target specifico espresso sulle cellule tumorali.

DS-8201 è un chemioterapico intelligente composto da un anticorpo umanizzato anti-HER2 legato a un nuovo tipo di inibitore della topoisomerasi I tramite un linker tetrapeptidico.

Si tratta di un medicinale mirato che trasporta la chemioterapia all’interno delle cellule tumorali, riducendo l’esposizione sistemica al carico citotossico (o chemioterapia) in confronto alla via di somministrazione abituale della chemioterapia.

DS-8201 si trova attualmente nelle fasi di sviluppo clinico

  • II per il carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico resistente o refrattario a T-DM1 (DESTINY-Breast01). Nello studio cardine DESTINY-Breast01 vengono attualmente arruolate pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo resistente e refrattario a T-DM1,
  • II per il carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo resistente o refrattario a trastuzumab (DESTINY-Gastric01),
  • I per altri tumori solidi avanzati/non resecabili o metastatici esprimenti HER2.

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha concesso a DS-8201:

  • la designazione di terapia fortemente innovativa per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico già trattate con trastuzumab e pertuzumab che presentano progressione della malattia dopo ado-trastuzumab emtansine (T-DM1),
  • la procedura di revisione accelerata per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico in pazienti che hanno presentato progressione dopo un trattamento precedente con terapie dirette contro HER2, tra cui T-DM1.

DS-8201 è un farmaco sperimentale non ancora approvato per alcuna indicazione in alcun Paese. La tollerabilità e l’efficacia non sono state stabilite.

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