Novartis annuncia la pubblicazione sul NEJM dell’analisi aggiornata dei dati dello studio ELIANA su tisagenlecleucel per la leucemia linfoblastica acuta.

Tali dati dimostrano remissioni durature a più lungo termine con tisagenlecleucel nei bambini e nei giovani adulti con LLA r/r. L’analisi di 75 pazienti con follow-up mediano di oltre un anno ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81%. La sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale a sei mesi sono state rispettivamente del 73% e del 90%, con la durata mediana della remissione non raggiunta. Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti per un periodo fino a 20 mesi, a dimostrazione della sua persistenza a lungo termine.

Nuovi dati su tisagenlecleucel per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria
Nuovi dati su tisagenlecleucel per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria

Novartis ha annunciato la pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) dei risultati aggiornati dello studio clinico registrativo ELIANA, condotto con Kymriah (tisagenlecleucel, noto in precedenza come CTL019) in bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria (r/r). I nuovi dati includono:

  • un follow-up a più lungo termine e i dati di efficacia relativi a 75 pazienti infusi,
  • l’analisi dell’espansione e della persistenza di tisagenlecleucel,
  • i dati di sicurezza a lungo termine.

Nell’analisi di 75 pazienti infusi con tre o più mesi di follow-up, tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81% (IC 95%: 71%-89%). Il 60% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una CR con incompleto recupero dell’emocromo (CRi), senza alcuna malattia residua minima (MRD, minimal residual disease) rilevata tra tutti i pazienti rispondenti (95% [58/61] entro il giorno 28). Il follow-up mediano è stato di 13.1 mesi.

«Fornendo remissioni precoci, profonde e durature nei bambini e nei giovani adulti con LLA recidivante o refrattaria, tisagenlecleucel ha dimostrato di possedere il potenziale per essere un trattamento definitivo – ha dichiarato Samit Hirawat, MD, responsabile di Novartis Oncology Global Drug Development. – Questi dati testimoniano il nostro impegno in Novartis nella continua ricerca sulla terapia cellulare CAR-T, al fine di renderla disponibile al maggior numero di pazienti possibile».

Tra i pazienti che hanno ottenuto una CR/CRi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. Le remissioni sono state durature, con una sopravvivenza libera da recidive a sei mesi dell’80%. La sopravvivenza libera da eventi è stata del 73% a sei mesi (IC 95%: 60%-82%) e del 50% a 12 mesi (IC 95%: 35%-64%), con la sopravvivenza mediana libera da eventi non raggiunta. La sopravvivenza globale nei 75 pazienti infusi è stata:

  • del 90% (IC 95%: 81%-95%) a sei mesi,
  • del 76% (IC 95%: 63%-86%) a 12 mesi.

Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti fino a 20 mesi. Al cut-off dei dati la persistenza mediana di tisagenlecleucel è stata di 168 giorni (range: 20-617; n = 60 pazienti con CR/CRi).

Tutti i pazienti rispondenti hanno dimostrato aplasia delle cellule B (una bassa conta o assenza di cellule B) e un effetto on-target (mirato) del trattamento con tisagenlecleucel, e la maggior parte di loro ha ricevuto una sostituzione delle immunoglobuline, come da pratica locale.

I pazienti valutabili con una risposta al giorno 28 hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 10 giorni (5,7-28 giorni, n=60). Sei pazienti senza risposta hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 20 giorni (13-63 giorni). Tisagenlecleucel utilizza il dominio costimolatorio 4-1BB contenuto nel suo recettore antigenico chimerico, cosa che ha dimostrato di migliorare l’espansione cellulare precoce e la resistenza a lungo termine delle cellule CAR-T.

«Continuiamo a essere incoraggiati dai risultati dimostrati da tisagenlecleucel in una popolazione di pazienti che in precedenza aveva opzioni di trattamento limitate: ora questa terapia ha il potenziale per produrre remissioni durature, che si traducono in una sopravvivenza a più lungo termine – ha affermato l’investigatore responsabile dello studio, Shannon L. Maude, MD, PhD, assistant professor of Pediatrics presso il Children’s Hospital di Philadelphia e la Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania. – Questo follow-up a più lungo termine dello studio ELIANA non solo corrobora il fatto che questo sia un trattamento potenzialmente in grado di cambiare il paradigma terapeutico, ma contribuisce anche al crescente numero di evidenze che dimostrano il ruolo critico della funzione cellulare, dell’espansione e della duratura persistenza di tisagenlecleucel in associazione alla durata della risposta clinica».

Eventi avversi (EA) di qualsiasi grado correlati al trattamento si sono verificati nel 95% dei pazienti; i più comuni eventi avversi non ematologici sono stati:

  • sindrome da rilascio di citochine (CRS, 77%),
  • piressia (40%),
  • diminuzione dell’appetito (39%),
  • neutropenia febbrile (36%),
  • mal di testa (36%).

Il 73% dei pazienti ha sperimentato un EA di grado 3/4 correlato al trattamento.

La CRS è una complicanza nota di tisagenlecleucel, che può verificarsi quando nell’organismo del paziente vengono attivate le cellule ingegnerizzate. La CRS si è verificata nel 77% dei pazienti. Il 46% dei pazienti ha sperimentato CRS di grado 3/4 (grado 3: 21%; grado 4: 25%) secondo la Penn Grading Scale, una scala per la misurazione della CRS.

La CRS è stata generalmente gestita utilizzando le precedenti esperienze dei singoli siti nell’implementazione dell’algoritmo di trattamento della CRS. Trentacinque dei 75 pazienti infusi (47%) sono stati ricoverati presso l’unità di terapia intensiva per la gestione della CRS. Entro 8 settimane dall’infusione si sono verificati eventi neurologici nel 40% dei pazienti. Il 13% (n = 10) di tali pazienti ha sperimentato eventi di grado 3, che sono stati gestiti con la migliore terapia di supporto. Non è stata riportata alcuna incidenza di eventi neurologici di grado 4 o edema cerebrale. Diciotto pazienti (24%) hanno ricevuto tisagenlecleucel in ambito ambulatoriale.

Per garantire l’accesso sicuro dei pazienti, tisagenlecleucel è disponibile soltanto attraverso una rete di centri di trattamento certificati, con personale adeguatamente addestrato all’uso di tisagenlecleucel.

ELIANA è il primo studio registrativo globale condotto con CAR-T su una popolazione pediatrica. Valuta pazienti arruolati in 25 centri in:

  • Stati Uniti,
  • Canada,
  • Australia,
  • Giappone,
  • Unione europea (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna),

dimostrando un efficace distribuzione di CTL019 sui quattro continenti, mediante una supply chain globale.

Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel è una nuova terapia immunocellulare con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell). Prevede un trattamento una tantum e l’utilizzo delle cellule T del paziente stesso.

Nell’agosto 2017 tisagenlecleucel è diventato la prima terapia con CAR-T disponibile, quando ha ricevuto l’approvazione della US Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva recidiva. L’autorizzazione è stata rilasciata sulla base dei precedenti risultati dello studio ELIANA, condotto in collaborazione con la University of Pennsylvania (Penn) e il Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP).

Le informazioni tecniche complete per tisagenlecleucel, incluse le avvertenze in riquadro, sono disponibili.

Nel 2012, Novartis e la Penn hanno sottoscritto una collaborazione globale per continuare la ricerca, lo sviluppo e infine intraprendere la commercializzazione di terapie cellulari CAR-T (ivi incluso tisagenlecleucel) per il trattamento sperimentale dei tumori.

Attualmente l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sta valutando la domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio per tisagenlecleucel nel trattamento di bambini e giovani adulti con LLA r/r e di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) non  idonei al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT, autologous stem cell transplant).

Una sBLA (supplemental Biologics License Application, domanda integrativa di licenza biologica) è inoltre sotto esame da parte della FDA per tisagenlecleucel nel trattamento di pazienti adulti con DLBCL r/r non idonei all’ASCT o che hanno sperimentato recidiva in seguito al trapianto stesso. Per il 2018 è prevista la presentazione di altre domande di registrazione fuori dagli Stati Uniti e dalla UE.

La produzione di tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel verrà prodotto su misura per ogni singolo paziente, utilizzando le sue stesse cellule, presso l’impianto Novartis di Morris Plains, nel New Jersey. Negli Stati Uniti il tempo previsto per la produzione di tisagenlecleucel in un contesto commerciale è di 22 giorni.

L’affidabile piattaforma integrata di produzione e supply chain per tisagenlecleucel consente un approccio di trattamento personalizzato su scala globale. Il processo comprende anche la crioconservazione delle cellule raccolte nel paziente (o sottoposte a leucaferesi). Tale procedura consente quindi ai medici curanti e ai centri di decidere il momento in cui avviare la terapia con tisagenlecleucel in base alle condizioni del singolo paziente. Basandosi sulla sua esperienza (avendo prodotto – nel corso degli studi clinici – cellule CAR-T per oltre 300 pazienti provenienti da 11 Paesi per varie indicazioni), Novartis ha dimostrato l’elevata riproducibilità e l’alta qualità del prodotto.

Novartis continua inoltre a sviluppare la sua esperienza nella produzione di CAR-T a Morris Plains dove compie investimenti volti a sostenere la domanda prevista. Questo impianto infatti fornisce cellule CAR-T per l’indicazione approvata dalla FDA e per le sperimentazioni cliniche globali.

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