È stato pubblicato da Ema il “Report on the international active pharmaceutical ingredient inspection programme 2011 – 2016”, che riassume le risultanze delle attività ispettive sui produttori di principi attivi dei paesi terzi condotte a livello globale da parte dell’Agenzia europea dei medicinali e dei suoi partner (tra cui Aifa per l’Italia, oltre alle autorità regolatorie di Francia, Danimarca, Irlanda e Regno Unito, all’Edqm, alla Fda statunitense e alle agenzie regolatorie di Australia (Tga), Canada (Health Canada), Giappone (Mhlw e Pmda) e dell’Organizzazione mondiale della sanità.
I principali risultati del programma
Nei sei anni considerati dal rapporto sono state condotte 1.333 ispezioni di 458 diversi siti produttivi d’interesse comune (pari a 2,9 ispezioni per sito nel periodo considerato), situati in diciotto diversi paesi. La maggior parte dei produttori di principi attivi ispezionati sono localizzati in India (49%) e Cina (36%). Le autorità europee e statunitensi hanno mostrato interesse congiunto – da parte di almeno due di esse – verso il maggior numero di siti (350), mentre più bassa è stata la condivisione d’interesse tra Europa e Australia (136 siti) ed Europa e Organizzazione mondiale della sanità (41 siti). Il 28% dei siti ispezionati è stato oggetto di almeno un’ispezione con esiti non conformi, con un conseguente tasso di replicazione delle attività ispettive del 3,6, rispetto al 2,7 dei siti che sono risultati sempre conformi nel periodo considerato.
Il 64% dei rispondenti al questionario di fine programma, all’interno delle autorità regolatorie partecipanti, si è detto molto soddisfatto dei risultati ottenuti. Nonostante il sostanziale aumento della trasparenza e della visibilità dei programmi ispettivi messi in atto dalle diverse autorità aderenti, numerose sono però le sfide che devono essere ancora risolte, a partire da una più attiva partecipazione da parte di tutti i membri del gruppo (oggi a volte frenata da scarsezza di risorse, dal turnover del personale o da diverse priorità d’azione), la necessità di disporre di una piattaforma formale per la condivisione elettronica dei dati delle ispezioni e la conduzione di revisioni su base regolare dei risultati del programma. Tra gli obiettivi che non si è ancora riusciti a perseguire, segnala il rapporto, vi è anche la creazione di una banca dati condivisa ed esaustiva dei produttori di principi attivi registrati nei paesi terzi e la disponibilità di un quadro di riferimento comune per quanto riguarda le policy di re-ispezione dei siti condivisi nei paesi terzi.
Su questa base, le raccomandazioni che il rapporto delinea per gli anni a venire includono anche un ricorso amplificato al modulo di pianificazione delle ispezioni di EudraGmdp da parte di tutti i paesi dell’Area economica europea e dei partecipanti al programma, la preparazione di linee guida e la fruizione di sessioni di training da remoto su come preparare, condurre e monitorare le ispezioni congiunte, il miglioramento delle metriche sui risultati delle ispezioni, una maggiore visibilità del programma verso la controparte industriale e la possibile adesione da parte di altre autorità regolatorie interessate, con armonizzazione delle legislazioni nazionali in modo da evitare l’inutile duplicazione a livello tecnico delle attività ispettive.
Un insight più approfondito su alcuni temi del rapporto
La cooperazione tra le varie autorità regolatorie che hanno partecipato al programma, sia nazionali che internazionali, è stata centrata in modo particolare ad assicurare un canale efficiente per la condivisione delle informazioni, dei piani e degli esiti delle ispezioni GMP (ad esclusione di alcuni siti specifici di elevato interesse) dei siti produttivi di principi attivi situati al di fuori delle singole aree di competenza, allo scopo di evitare inutili e dispendiose duplicazioni, sia in termini di costi che di tempi. Un’attività ispettiva non è duplicata, secondo i parametri utilizzati nel programma, se condotta a partire da 24 mesi dall’ispezione precedente, i cui esiti sono stati documentati da un’autorità regolatoria considerata affidabile.
Il documento evidenzia come la conduzione di ispezioni congiunte, in particolare, si sia dimostrata un elemento importante per migliorare la reciproca confidenza tra le diverse autorità coinvolte e per creare un modulo condiviso per il reporting di routine dei feedback ispettivi.
Tra le criticità sottolineate a questo riguardo vi sono la necessità di livelli aggiuntivi di comunicazione per coordinare la circolazione delle informazioni di background e gli aspetti logistici delle attività ispettive, in quest’ultimo caso con coinvolgimento anche del sito che è oggetto dell’ispezione. I siti da ispezionare sono definiti da una Master List, e devono vedere l’interesse comune di almeno due delle autorità coinvolte; la pianificazione delle ispezioni, passate e future, dei diversi siti è accessibile alle diverse autorità attraverso un’area riservata del portale EudraGMDP.
Il livello generale delle informazioni condivise tra i partner è migliorato durante l’arco temporale coperto dal progetto, anche se permane la frammentazione tra banche dati diverse, quali ad esempio la stessa EudraGMDP per l’Europa, la piattaforma DCIQA/”COMSTAT” dell’Fda negli Stati Uniti e il sistema WHO Public Inspection Reports (WHOPIRs). È stato anche proposto di superare tale frammentazione sostituendo la Master List con l’utilizzo comune del database europeo EudraGMDP dedicato alle attività ispettive e di certificazione, proposta già accettata dai partecipanti al programma – come riportato dal documento – e in attesa di finalizzazione per quanto riguarda l’accesso e l’inserimento dei dati da parte dei partner non europei. “Questo step è riconosciuto essere la parte più difficile e richiede un periodo di transizione”, sottolinea il rapporto, anticipando anche che la migrazione dei documenti in EudraGMDP dovrebbe proseguire per tutto il 2018.
Un altro punto chiave, pur nel rispetto degli accordi di confidenzialità, vede la condivisione tra le diverse autorità rogatorie delle informazioni sui siti risultati essere non conformi, incluse le aree specifiche di criticità, prima che esse diventino pubbliche e siano comunicate all’autorità competente ad esempio sotto forma di Warning Letters o Certificato di non conformità GMP. La condivisione comprende anche i piani per la conduzione di nuove verifihe ispettive, che ove opportuno possono anche essere congiunte.
