Dupilumab ha migliorato il controllo dell’asma da moderato a grave in due studi clinici di fase III. I miglioramenti riguardano un’ampia popolazione di pazienti con asma non controllato, indipendentemente dai livelli minimi di eosinofili al basale o di altri biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2. I maggiori benefici sono stati osservati in pazienti con livelli più elevati di marcatori dell’infiammazione di tipo 2, come i livelli di eosinofili oppure di ossido nitrico esalato (FENO).

Risultati su dupilumab per l'asma non controllato
Risultati su dupilumab per l’asma non controllato: il farmaco ha migliorato il controllo dell’asma da moderato a grave in due studi clinici di fase III

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con dupilumab hanno mostrato un significativo miglioramento della funzionalità respiratoria a due settimane dall’inizio del trattamento, dato mantenuto fino a 52 settimane.

Nello studio clinico VENTURE, i pazienti trattati con dupilumab hanno ridotto sostanzialmente l’uso di corticosteroidi orali e, tuttavia, hanno registrato un numero inferiore di riacutizzazioni e un miglioramento della funzionalità respiratoria rispetto a placebo.

I dati dettagliati di entrambi gli studi sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) e sono stati presentati contemporaneamente al Congresso annuale dell’American Thoracic Society.

I risultati hanno dimostrato che dupilumab ha:

  • ridotto significativamente il rischio di riacutizzazioni gravi,
  • migliorato la funzionionalità respiratoria,
  • ridotto la dipendenza dai corticosteroidi orali.

Gli studi di fase III, conosciuti come QUEST e VENTURE, fanno parte del programma clinico registrativo che valuta l’utilizzo sperimentale di dupilumab in pazienti con asma moderato-grave non controllato.

Sia nello studio QUEST sia nel VENTURE, dupilumab ha dimostrato miglioramenti significativi rispetto ai principali endpoint primari e secondari in tutte le popolazioni di pazienti, con un maggiore beneficio osservato nei pazienti con la forma più grave di asma infiammatorio di tipo 2, caratterizzato da livelli elevati di eosinofili nel sangue o di ossido nitrico esalato.

L’asma di tipo 2 può essere caratterizzato anche dalla presenza di altri parametri, tra i quali elevati livelli di immunoglobulina E (IgE). Dupilumab blocca la via di segnalazione delle interleuchine 4 e 13, citochine chiave nella mediazione dell’infiammazione allergica di tipo 2 nell’asma, nonché in una serie di altre malattie allergiche o atopiche.

«I risultati di questi due studi clinici suggeriscono che l’azione di dupilumab su specifici pathway molecolari della risposta infiammatoria di tipo 2 fornisca benefici clinici importanti per i pazienti con asma moderato-grave – dichiara Alberto Papi, direttore della Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio dell’Università di Ferrara e professore ordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio. – Dupilumab, associato alle terapie standard, ha raggiunto in questi due studi tutti gli endpoint prefissati, portando a una significativa riduzione delle riacutizzazioni, un rapido miglioramento della funzionalità respiratoria e una importante riduzione dell’uso di corticosteroidi orali, garantendo ai pazienti asmatici un miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita».

L’uso sperimentale di dupilumab come terapia aggiuntiva di mantenimento in adulti e adolescenti con asma da moderato a grave non controllato è attualmente in fase di revisione da parte delle autorità regolatorie in diversi Paesi. La sicurezza e l’efficacia in questa indicazione non sono ancora state pienamente valutate da nessuna autorità regolatoria.

Dupilumab è attualmente approvato in diversi Paesi per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave non controllata.

I risultati pubblicati sul NEJM mostrano come un farmaco biologico aggiunto ai trattamenti standard possa avere il potenziale di migliorare obiettivi multipli di trattamento dell’asma. Dupilumab è stato sviluppato per la sua capacità di inibire la segnalazione di due importanti proteine ​​(IL-4 e IL-13) coinvolte nell’infiammazione di tipo 2. Questo tipo di infiammazione contribuisce a scatenare sintomi incontrollati in molte persone con asma da moderata a grave. Attualmente si stima che circa il 20% delle persone con asma continua a presentare sintomi da moderati a gravi nonostante i trattamenti disponibili.

Lo studio LIBERTY ASTHMA QUEST

Lo studio di fase III QUEST ha coinvolto 1.902 pazienti in tutto il mondo, dei quali 1.795 adulti e 107 adolescenti. I quattro gruppi di studio hanno incluso pazienti trattati con:

  • 200 mg di dupilumab ogni due settimane (dose iniziale 400 mg);
  • 300 mg di dupilumab ogni due settimane (dose iniziale 600 mg)

e due diversi gruppi trattati con placebo. Tutti i pazienti hanno continuato ad assumere dosaggi medi o alti di corticosteroidi per inalazione e fino a due farmaci aggiuntivi per il controllo dell’asma durante tutto lo studio.

Risultati dello studio LIBERTY ASTHMA QUEST

Il trial QUEST ha mostrato che un’ampia popolazione di adulti e adolescenti con asma da moderato a grave (non erano previsti requisiti minimi di eosinofili nel sangue o di altri biomarker al basale) ha tratto beneficio dall’aggiunta di dupilumab alle terapie standard. Dupilumab ha ridotto le riacutizzazioni e migliorato la funzionalità respiratoria rispetto al placebo. Miglioramenti della funzionalità respiratoria sono stati osservati dalla prima misurazione (due settimane dopo l’inizio del trattamento) e sono stati mantenuti durante tutto lo studio, ovvero 52 settimane. I pazienti hanno anche riportato miglioramenti nel controllo della malattia e nella qualità di vita, come misurati da due specifici questionari: 5-item Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) e Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ).

La pubblicazione sul New England Journal of Medicine  fornisce i dati sugli endpoint chiave, inclusi i dati nella seguente tabella:

Profilo di sicurezza di dupilumab nello studio LIBERTY ASTHMA QUEST

Per il periodo di trattamento di 52 settimane, il tasso complessivo di eventi avversi è stato simile in tutti i gruppi di trattamento:

  • 81% nel gruppo trattato con dupilumab e corticosteroidi,
  • 83% nel gruppo trattato con placebo e corticosteroidi).

Il tasso di eventi avversi gravi è stato dell’8% sia nel gruppo trattato con dupilumab e corticosteroidi sia nel gruppo trattato con placebo e corticosteroidi. Gli eventi avversi più frequenti che si sono verificati maggiormente con dupilumab rispetto al placebo sono state:

  • reazioni nel punto di iniezione (17% contro 8%, rispettivamente),
  • dolore alla schiena (4%, entrambi i gruppi),
  • eosinofilia (4% vs 1%, rispettivamente).

Lo studio LIBERTY ASTHMA VENTURE

Lo studio VENTURE della durata di 24 settimane ha coinvolto 210 pazienti (103 nel gruppo dupilumab e 107 nel gruppo placebo) con asma grave che hanno utilizzato corticosteroidi orali di mantenimento nei sei mesi precedenti l’ingresso nello studio. I due gruppi di studio sono stati trattati con 300 mg di dupilumab ogni due settimane con una dose iniziale di 600mg e con placebo. Durante lo studio, tutti i pazienti hanno continuato ad assumere dosaggi medi o alti di corticosteroidi per inalazione e fino a due farmaci aggiuntivi per il controllo dell’asma. I corticosteroidi orali utilizzati nello studio erano prednisone e prednisolone.

Risultati dello studio LIBERTY ASTHMA VENTURE

Anche lo studio di fase III VENTURE non richiedeva livelli minimi di marcatori per l’arruolamento. Lo studio ha mostrato che adulti e adolescenti con asma grave, steroido-dipendenti, trattati con dupilumab in aggiunta alle terapie standard, potevano ridurre l’uso di corticosteroidi orali e migliorare comunque il controllo dell’asma rispetto a placebo a 24 settimane. Con dupilumab l’uso di corticosteroidi orali è diminuito del:

  • 70% nella popolazione complessiva (rispetto al 42% del placebo),
  • 80% nei pazienti con livelli di eosinofili al basale di almeno 300 cellule/microlitro (rispetto al 43% del placebo).

Oltre alla diminuzione di corticosteroidi orali, i pazienti trattati con dupilumab hanno ridotto il rischio di riacutizzazioni gravi e migliorato la funzionalità respiratoria.

«Fino al 45% delle persone con asma grave si affida a corticosteroidi sistemici per controllare i sintomi, ma i potenziali effetti collaterali a lungo termine dovrebbero essere presi in considerazione, secondo le linee guida globali sul trattamento dell’asma – afferma Klaus Rabe, direttore del Dipartimento di Pneumologia presso LungenClinic Grosshansdorf e professore di Medicina presso la Christian Albrechts University, Kiel, Germania. – Nello studio fase III VENTURE, la maggior parte dei pazienti trattati con dupilumab e terapie standard ha ridotto significativamente l’uso di steroidi orali e quasi la metà ha completamente smesso di usare steroidi per via orale e, nel contempo, ha avuto un miglioramento sintomatico e funzionale».

La pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) fornisce i dati sugli endpoint chiave, inclusi i dati nella tabella seguente:

Dati di sicurezza di dupilumab nello studio LIBERTY ASTHMA VENTURE

Per il periodo di trattamento di 24 settimane, il tasso complessivo di eventi avversi è stato simile in tutti i gruppi di trattamento:

  • 62% nel gruppo trattato con dupilumab,
  • 64,5% nel gruppo trattato con placebo).

Il tasso di eventi avversi gravi è stato del 9% nel gruppo trattato con dupilumab e del 6% nel gruppo trattato con placebo. Gli eventi avversi più frequenti che si sono verificati maggiormente con dupilumab rispetto al placebo sono stati:

  • reazione nel punto di iniezione (9% vs 4%, rispettivamente),
  • bronchite (7% vs 6%, rispettivamente),
  • sinusite (7% vs. 4%, rispettivamente),
  • eosinofilia (14% vs 1%, rispettivamente).

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