Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati del primo studio di fase III su avelumab in associazione con axitinib per il carcinoma renale metastatico
Lo studio JAVELIN Renal 101 mostra nei pazienti un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione con un hazard ratio pari a 0,69 indipendentemente dall’espressione del PD-L1
I dati sono stati presentati nell’ambito del Genitourinary Cancers Symposium 2019 e confermano i benefici sulla sopravvivenza libera da progressione e sul tasso di risposta obiettiva in un’ampia popolazione di pazienti con RCC avanzato, appartenenti a tutte le categorie di rischio. Inoltre, i dati mostrano un aumento del tempo di progressione a linee successive di trattamento.
Merck e Pfizer hanno annunciato la pubblicazione online sul New England Journal of Medicine dei risultati di un’analisi ad interim dello studio registrativo JAVELIN Renal 101. L’associazione di avelumab con axitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma renale metastatico (RCC), ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) di oltre cinque mesi, rispetto a sunitinib, indipendentemente dall’espressione del PD-L1 (HR: 0,69 [IC 95%: 0,56-0,84]; avelumab + axitinib: 13,8 mesi [IC 95%: 11,1-NE]; sunitinib: 8,4 mesi [IC 95%: 6,9 -11,1]; p <0,001).
Inoltre, in questa popolazione, il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è risultato raddoppiato con avelumab in associazione con axitinib rispetto a sunitinib (51,4% [IC 95%: 46,6-56,1] vs 25,7% [95% CI: 21,7-30,0]).
Lo studio rimane in corso per la valutazione dell’altro endpoint primario, quello della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).
«Per i pazienti affetti da RCC avanzato, esiste un bisogno significativo di ritardare quanto più possibile l’avanzamento della patologia, bisogno finora non soddisfatto dagli inibitori della tirosin-chinasi – dichiara Robert J. Motzer, M.D., Jack and Dorothy Byrne Chair in Clinical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, (Stati Uniti) e principal investigator dello studio JAVELIN Renal 101. – L’entità e la consistenza della PFS e dei tassi di risposta osservati finora nella popolazione dello studio JAVELIN Renal 101, suggeriscono che pazienti con caratteristiche differenti, compresi quelli con prognosi favorevole, potrebbero potenzialmente trarre beneficio da questa specifica associazione».
Ulteriori dati presentati al Genitourinary Cancers Symposium 2019 rafforzano la consistenza dei risultati PFS e ORR tra i sottogruppi di pazienti, compresi quelli con prognosi favorevole, intermedia e scarsa, nonché quelli con tumori PD-L1 positivi o negativi.
Nelle analisi dei sottogruppi, circa i due terzi dei pazienti con un profilo di rischio favorevole hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento con avelumab e axitinib (il 66% dei pazienti sulla base della classificazione di rischio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e il 68% sulla base della classificazione di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). In questi pazienti, con profilo di rischio favorevole, la PFS mediana non è ancora stimabile.
L’associazione di avelumab con axitinib ha anche esteso la PFS2 mediana, definita come il tempo dalla randomizzazione all’interruzione della seconda linea di trattamento (HR: 0,56 [95% CI: 0,42-0,74]; NE [95% CI: 19,9-NE] vs. 18,4 mesi [95% CI: 15,7-23,6]) e ha aumentato la durata mediana della risposta di oltre quattro mesi (95% CI: 2,9-5,1) nell’intera popolazione.
«In questo studio, l’associazione di avelumab con axitinib non solo ha prolungato la risposta iniziale rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, ma, per i pazienti che hanno proseguito con un’ulteriore terapia, ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte prima del trattamento successivo – afferma Toni K. Choueiri, MD, Director Lank Center for Genitourinary Oncologyal Dana-Farber di Boston (Stati Uniti), autore senior e co-corrispondente di JAVELIN Renal 101 e presenter. – Insieme ai dati di sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta obiettiva, i risultati mostrano come questo regime di terapia possa rappresentare una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti con RCC avanzato».
Lo studio JAVELIN Renal 101
Lo studio di Fase III JAVELIN Renal 101 sta valutando l’associazione di avelumab con axitinib rispetto a sunitinib in 886 pazienti con RCC avanzato non trattato in precedenza.
Nel 39% dei pazienti con tumori PD-L1-positivi (≥ 1%), l’associazione tra avelumab e axitinib ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte a causa della patologia, risultato che rappresenta uno degli endpoint primari dello studio (HR: 0,61 [IC 95%: 0,47-0,79], p <0,001; PFS mediana: 13,8 mesi [IC 95%: 11,1-NE] rispetto a 7,2 mesi [IC 95%: 5,7-9,7]).
Nella popolazione globale, che è stata valutata dopo aver raggiunto la significatività statistica per l’endpoint primario, il rischio di progressione è stato ridotto del 31%. L’ORR confermata nei pazienti con tumori PD-L1-positivi è stata pari al 55,2% (IC 95%: 49,0-61,2) con l’associazione avelumab e axitinib rispetto al 25,5% del sunitinib (IC 95%: 20,6-30,9) .
Nel braccio dello studio con pazienti trattati con avelumab in associazione ad axitinib, il 20,8% dei pazienti ha successivamente ricevuto altre terapie antitumorali rispetto al 39,2% del gruppo dei pazienti trattati con sunitinib. Nel braccio con sunitinib, circa due terzi dei pazienti (66,7%), hanno ricevuto una terapia antitumorale successiva con un agente anti-PD-1/PD-L1.
Dati di sicurezza dello studio JAVELIN Renal 101
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati durante il trattamento nel 71,2% dei pazienti nel braccio avelumab + axitinib e nel 71,5% nel braccio sunitinib; gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione avelumab con axitinib erano ipertensione (25,6%), diarrea (6,7%), aumento del livello dell’alanina aminotransferasi (6%) e sindrome mano piede (5,8%). Nel braccio combinato, il 9% dei pazienti ha manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore.
Eventi di grado 5 si sono verificati in tre pazienti nel braccio avelumab +axitinib (miocardite, pancreatite necrotizzante, morte improvvisa; n = 1 ciascuno); e in un paziente nel braccio sunitinib (perforazione intestinale). Ci sono state un minor numero di sospensioni di trattamento a causa di eventi avversi durante la terapia avelumab + axitinib, rispetto a sunitinib (7,6% vs 13,4%).
La combinazione di avelumab con axitinib
La combinazione di avelumab con axitinib è oggetto di studio clinico nel RCC avanzato e al momento non è possibile prevedere l’approvazione in questa indicazione da qualsiasi Autorità sanitaria di tutto il mondo.
L’11 febbraio 2019 l’Alliance Merck e Pfizer ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato la Priority Review per la Biologics License Application supplementare per la combinazione di avelumab con axitinib nei pazienti con RCC avanzato. Alla domanda è stata assegnata, una data di target action, nel mese di giugno 2019.
Una domanda per l’approvazione dell’associazione avelumab + axitinib nel RCC non resecabile o metastatico è stata presentata in Giappone il 30 gennaio 2019. Nel mese di dicembre 2017, la FDA ha assegnato la designazione Breakthrough Therapy per avelumab in combinazione con axitinib nei pazienti naïve al trattamento con RCC avanzato. Nonostante le terapie disponibili, le prospettive per i pazienti con RCC avanzato rimangono scarse.
Il programma di sviluppo clinico JAVELIN di avelumab
Il programma di sviluppo clinico per avelumab, noto come JAVELIN, coinvolge almeno 30 programmi clinici e più di 9.000 pazienti sono valutati per oltre 15 diversi tipi di tumore che comprendono, oltre al RCC, il carcinoma mammario, gastrico/gastro-esofageo, i tumori della testa e del collo, il carcinoma a cellule di Merkel, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma uroteliale.
Avelumab
Avelumab è un anticorpo umano specifico per il ligando-1 della proteina della morte cellulare programmata (PD-L1). In modelli preclinici, avelumab ha dimostrato di attivare sia il sistema immunitario innato, sia quello adattativo. Bloccando l’interazione di PD-L1 con i recettori PD-1, avelumab ha dimostrato, nei modelli preclinici, di riattivare la risposta immunitaria antitumorale mediata da cellule T.7-9 Avelumab ha anche dimostrato di indurre la lisi diretta delle cellule Natural Killer (NK) attraverso la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC) in vitro.9-11 Nel novembre 2014, Merck e Pfizer hanno annunciato un’alleanza strategica per lo sviluppo e la commercializzazione congiunta di avelumab.
Indicazioni approvate di avelumab
Negli Stati Uniti, la FDA ha concesso un’approvazione accelerata per avelumab nel trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma a cellule di Merkel metastatico (mMCC, metastatic Merkel cell carcinoma) e pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (mUC, metastatic Urothelial carcinoma) che presentano una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia a base di platino o con una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.
Queste indicazioni sono approvate grazie ad un processo accelerato basato sul tasso e sulla durata di risposta del tumore. L’approvazione continuativa per queste indicazioni può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico nei trial di conferma.
Avelumab è attualmente approvato per i pazienti con MCC in più di 45 paesi in tutto il mondo. La maggior parte di queste approvazioni non si limita a una linea specifica.
Axitinib
Axitinib è una terapia orale messa a punto per inibire le tirosin-chinasi, compresi i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF,Vascular Endothelial Growth Factor) 1, 2 e 3; questi recettori possono influenzare la crescita del tumore, l’angiogenesi vascolare e la progressione del cancro (la diffusione dei tumori).
Negli Stati Uniti, axitinib è approvato per il trattamento del carcinoma renale metastatico (RCC) dopo il fallimento di una precedente terapia sistemica.
In Europa, axitinib è anche approvato dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nei pazienti adulti con RCC avanzato dopo il fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.
Sunitinib maleato
Sunitinib è una piccola molecola che inibisce i recettori multipli delle tirosin-chinasi, alcune delle quali sono implicate nella crescita del tumore, nell’angiogenesi patologica e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una varietà di chinasi (> 80 kinasi) ed è stato identificato come inibitore dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRα e PDGFRβ), recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), recettore del fattore cellulare staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-Like Tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (CSF-1R, Colony Stimulating Factor Receptor) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET).
Sunitinib è indicato negli Stati Uniti per il trattamento del tumore stromale gastrointestinale (GIST, GastroIntestinal Stromal Tumor) dopo la progressione della malattia o l’intolleranza a imatinib mesilato; il trattamento dell’RCC avanzato; il trattamento adiuvante di pazienti adulti ad alto rischio di recidiva di RCC dopo nefrectomia; e il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici progressivi e ben differenziati (pNET, pancreatic NeuroEndocrine Tumors) in pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabili.
L’Alleanza Merck-Pfizer in immuno-oncologia
L’immuno-oncologia è un ambito di massima priorità per Merck e Pfizer. L’alleanza mondiale strategica fra Merck e Pfizer consente alle due aziende di beneficiare dei rispettivi punti di forza e delle rispettive capacità e di indagare ulteriormente il potenziale terapeutico di avelumab, anticorpo anti-PD-L1 inizialmente scoperto e sviluppato da Merck. Con la loro alleanza in immuno-oncologia le due aziende intendono sviluppare e commercializzare congiuntamente avelumab. L’alleanza è concentrata sullo sviluppo di programmi clinici internazionali ad alta priorità di valutazione di avelumab in monoterapia e in regimi terapeutici d’associazione e per individuare nuovi modi per trattare il cancro.
