Bluebird bio ha annunciato che il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Farmaci (EMA) ha espresso opinione favorevole raccomandando l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio per la terapia genica a base di cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della β A-T87Q-globina (precedentemente nota come LentiGlobinTM). Si tratta di una terapia genica per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) con genotipo non β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) è appropriato, ma non è disponibile un donatore HLA-compatibile.

Parere favorevole del CHMP dell'EMA alla prima terapia genica per la TDT a base di cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della β A-T87Q-globina
Parere favorevole del CHMP dell’EMA alla prima terapia genica per la TDT a base di cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della β A-T87Q-globina

Il trattamento ha dimostrato di favorire l’eliminazione delle trasfusioni ematiche croniche nei pazienti adulti e adolescenti affetti da TDT con genotipo non β0/β0.

È la prima terapia genica a ricevere l’opinione favorevole del CHMP nell’UE per un sottogruppo di pazienti adulti e adolescenti con TDT. È anche la prima terapia genica di bluebird bio per cui viene richiesta l’autorizzazione regolatoria.

La terapia genica di bluebird è stata esaminata con una procedura accelerata di valutazione nell’ambito dei programmi Priority Medicines (PRIME) e Adaptive Pathways dell’EMA, che favoriscono lo sviluppo di farmaci in grado di offrire un importante vantaggio terapeutico rispetto ai trattamenti esistenti, o di rispondere a bisogni terapeutici insoddisfatti.

L’opinione favorevole del CHMP verrà ora esaminata dalla Commissione Europea (CE) che ha l’autorità di concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione europea. Un parere favorevole del CHMP è uno degli ultimi passaggi che precedono la decisione da parte della Commissione Europea di autorizzare un nuovo farmaco. La decisione finale è prevista per il secondo trimestre del 2019.

«È motivo di grande soddisfazione che il Comitato per i Medicinali ad uso umano abbia riconosciuto il potenziale della terapia genica nel trattamento della beta talassemia trasfusione-dipendente – dichiara Alberto Avaltroni, General Manager di bluebird bio Italia – Questo importante traguardo ci avvicina sempre più al nostro obiettivo: rendere disponibile per le persone affette da questa patologia un trattamento in grado di stimolare la produzione di un livello di emoglobina sufficiente a ridurre o eliminare del tutto le trasfusioni, contribuendo a migliorare in modo significativo la loro qualità di vita».

La TDT (Beta-talassemia trasfusione-dipendente)

La TDT è una malattia genetica grave, causata da mutazioni del gene della beta-globina, che provoca riduzione o assenza di una componente dell’emoglobina. Per sopravvivere, le persone affette da TDT mantengono adeguati livelli di emoglobina mediante trasfusioni ematiche croniche per tutta la vita. Tali trasfusioni comportano il rischio di progressivo danno multiorgano per l’inevitabile sovraccarico di ferro.

«Per molti pazienti, convivere con la TDT significa sottoporsi per tutta la vita a trasfusioni croniche di sangue, alla terapia ferro-chelante e a trattamenti di supporto per gestire l’anemia e le altre gravi complicanze associate a questa malattia – commenta Franco Locatelli, docente di Pediatria all’Università La Sapienza di Roma, primario di Onco-ematologia Pediatrica e Terapia Cellulare e Genica presso l’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. – L’impatto di questa malattia sui pazienti e le loro famiglie è notevole. Un peso che va oltre le immediate implicazioni di salute con ripercussioni sulla vita di tutti i giorni legate ai disturbi associati alla malattia, ai ricoveri e alle necessità di sottoporsi a continue cure per la gestione della TDT».

«La Talassemia fa parte della storia del nostro Paese e nel corso degli anni la sua gestione è andata sempre più migliorando grazie ai progressi della scienza, all’impegno dei medici, dei donatori di sangue, alla collaborazione instauratasi tra il mondo scientifico, le rappresentanze dei pazienti e le istituzioni. Tuttavia rimane una patologia ad alto impatto, non solo dal punto di vista fisico, ma anche psicologico e della qualità della vita – sottolinea Valentino Orlandi, presidente nazionale di UNITED Onlus. – La dipendenza da trasfusione implica la dipendenza dalle donazioni di sangue, per le quali gli appelli delle Associazioni Pazienti sono continui perché non sempre la disponibilità in certi periodi dell’anno ed in certe parti d’Italia è sufficiente a coprire il fabbisogno. Siamo quindi contenti di apprendere che un passo avanti verso una terapia potenzialmente risolutiva sia stato fatto, considerando la grande opportunità che rappresenterebbe specialmente per le fasce più giovani di pazienti, verso le quali abbiamo il dovere morale di ambire alle più avanzate opzioni terapeutiche che, auspichiamo, possano essere presto disponibili».

La terapia genica di bluebird

L’approccio terapeutico consiste nell’aggiungere copie modificate del gene della beta-globina (β-globina A T87Q) nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue – CSE) del paziente stesso. Ciò elimina la necessità di ricorrere alle CSE di un donatore, come avviene nel trapianto allogenico di CSE (allo-HSCT).

Le cellule staminali ematopoietiche sono raccolte e prelevate dal paziente attraverso un procedimento denominato aferesi.

Queste CSE sono portate in laboratorio, dove viene utilizzato un vettore lentivirale per inserire una o più copie del gene della beta-globina A T87Q nelle CSE del paziente. Tale fase è chiamata trasduzione.

Prima di ricevere le CSE modificate con la procedura di infusione, il paziente viene sottoposto a chemioterapia per preparare il midollo osseo a ricevere le CSE modificate, che vengono reintrodotte attraverso infusione endovenosa.

Dopo l’introduzione del gene della beta-globina A T87Q, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tali da ridurre notevolmente o eliminare la necessità di trasfusioni.

Dati di supporto del profilo clinico della terapia genica a base di cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della β A-T87Q-globina

L’opinione favorevole del CHMP è supportata dai dati su efficacia, sicurezza e durata provenienti dallo studio ormai concluso di Fase I/II HGB-205 e da quello di Fase I/II Northstar (HGB-204), nonché dai dati disponibili degli studi di Fase III Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212), attualmente in corso, e dello studio di follow-up a lungo termine LTF-303.

Al 14 settembre 2018, i dati dello studio di Fase I/II Northstar hanno dimostrato che l’80%
(n=8/10) dei pazienti con genotipo non β0/β0 hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni di sangue, ovvero non avevano ricevuto una trasfusione da almeno 12 mesi, mantenendo il livello di emoglobina ≥9 g/dl. Al momento del cut-off dei dati, la durata mediana dell’indipendenza dalle trasfusioni di questi otto pazienti era di 38 mesi (21 – 44 mesi).

Negli studi di Fase III Northstar-2 e Northstar-3 è stato adottato un processo rivisto per migliorare ulteriormente i risultati clinici osservati nello studio Northstar.

Al 14 settembre 2018, l’emoglobina mediana (min, max) totale dei pazienti a sei mesi dall’infusione nello studio Northstar-2 (n=10) era di 11,9 (8,4, 13,3) g/dl.

I pazienti continuano ad essere valutati negli studi di Fase III Northstar-2 e Northstar-3 attualmente in corso e nello studio di follow-up a lungo termine LTF-303.

Gli eventi avversi non gravi (EA) osservati durante gli studi clinici sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco. Un evento avverso grave (SAE), la trombocitopenia, è stato considerato probabilmente correlato a questa terapia. Ulteriori eventi avversi non gravi osservati in studi clinici erano coerenti con gli effetti collaterali noti dell’HSC e del condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi gravi (EA seri) di malattia veno-occlusiva epatica.

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