Uno studio clinico coordinato da Alessandro Aiuti, professore di Pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e vice direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, suggerisce l’efficacia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS).

Il gruppo di ricerca coordinato da Alessandro Aiuti ha lavorato grazie ai finanziamenti ricevuti da Fondazione Telethon.

Uno studio clinico dimostra l’efficacia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich
Alcuni ricercatori dell’Unità clinica del SR-Tiget, tra i quali i tre principali autori dello studio di applicazione della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich: Alessandro Aiuti, Maria Pia Cicalese (davanti a lui) e Francesca Ferrua (alla destra di Maria Pia Cicalese)

Nello studio clinico finalizzato alla registrazione della terapia, 8 pazienti con WAS sono stati trattati con successo utilizzando un protocollo di terapia genica messo a punto nei laboratori di SR-Tiget.

Lo studio è stato avviato nel 2010 e si basa su oltre 20 anni di ricerca d’avanguardia svolta nei laboratori dell’istituto SR-Tiget. È stato possibile grazie all’alleanza strategica e innovativa tra IRCCS Ospedale San Raffaele, Fondazione Telethon e, inizialmente da GlaxoSmithKline. GSK, nel 2018, ha poi trasferito a Orchard Therapeutics il proprio portafoglio di terapie geniche e di programmi di sviluppo (compresa questo).

Lo studio Lentiviral haematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for the treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a nonrandomized, open-label, phase 1/2 clinical study è stato pubblicato su Lancet Haematology.

La sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è causata da una singola mutazione nel gene che codifica per la proteina WASp. Questa mutazione determina deficit quantitativi e funzionali delle piastrine e delle cellule del sistema immunitario. Le conseguenze per i pazienti sono gravi: continue emorragie, aumentato rischio di sviluppare infezioni, tumori e malattie autoimmuni e infiammatorie, oltre alla presenza cronica di eczemi diffusi sulla pelle.

A oggi l’unica soluzione disponibile (benché non per tutti e con tutti i rischi associati) è il trapianto di midollo da donatore. La terapia genica potrebbe però cambiare presto questo scenario, come suggeriscono i risultati dello studio clinico.

Lo studio sulla terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich

I ricercatori hanno prelevato le cellule staminali del sangue dai pazienti e hanno inserito al loro interno la versione corretta del gene per WASp, così che queste siano in grado di differenziarsi in piastrine e globuli bianchi sani. Per inserire correttamente il gene nelle cellule malate, i ricercatori hanno utilizzato un vettore lentivirale. Questa tecnica sfrutta la naturale capacità dei virus di penetrare nelle cellule e rovesciare al loro interno il materiale genetico che contengono e quindi li utilizza come mezzi di trasporto intelligente per consegnare la terapia.

«Nelle cellule, oltre al gene, viene inserito anche un suo “promotore naturale”, il cui compito è controllarne la sintesi in proteina. Questo fa sì che le cellule del paziente, una volta trattate, producano la proteina WASp nella quantità giusta, in modo fisiologico – spiega Francesca Ferrua, pediatra prima firma dello studio pubblicato, insieme a Maria Pia Cicalese. – Questo aspetto è fondamentale per ridurre al minimo il rischio di qualsiasi tipo di effetto collaterale».

Con questo protocollo, sono stati trattati 17 pazienti affetti da WAS. 8 di questi sono inclusi nello studio clinico finalizzato alla registrazione della terapia.

Risultati dello studio sulla terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich e prospettive

«Tutti i pazienti coinvolti nel trial clinico (il primo trattato nel 2010 e l’ultimo nel 2015) stanno bene e non presentano più le continue infezioni, i disturbi autoimmuni e infiammatori o le gravi emorragie associate alla malattia – spiega Alessandro Aiuti. – Il loro sistema immunitario è già tornato a funzionare e produrre anticorpi. Il numero delle piastrine è aumentato considerevolmente, e anche se rimane inferiore alla norma, consente ai pazienti di fare una vita normale».

«È iniziato da poco un nuovo studio clinico che prevede il congelamento delle cellule staminali dopo la loro modifica con i vettori virali – aggiunge Aiuti.

Questo aprirebbe la possibilità di trattare i pazienti in ospedali distanti rispetto ai laboratori dove vengono curate le cellule, attraverso la spedizione del materiale biologico dopo averlo opportunamente congelato, quindi consentirebbe, nel prossimo futuro, di allargare e semplificare l’accesso a questo tipo di terapie.

L’alleanza tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics

L’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (SR-TIGET) è nato nel 1995 grazie a una joint venture tra l’Ospedale San Raffaele, struttura clinica-scientifica-universitaria di rilievo internazionale e di alta specializzazione, e Fondazione Telethon, una delle principali charity italiane in ambito biomedico. SR-TIGET è diventato già da tempo un punto di riferimento a livello internazionale per la ricerca sul trasferimento genico e il trapianto cellulare per diverse malattie genetiche.

Per trasformare i risultati della ricerca in terapie per i pazienti, nel 2010 Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele hanno siglato un’alleanza strategica con GlaxoSmithKline (GSK), con l’obiettivo di affiancare le capacità di sviluppo dell’industria farmaceutica alle competenze della ricerca.

Lo scopo dell’alleanza era rendere disponibile la terapia genica per diverse malattie genetiche rare, tra cui l’ADA-SCID (per la quale nel 2016 è stata approvata e messa in commercio la prima terapia genica ex-vivo, Strimvelis).

Nel 2018 GSK ha trasferito a Orchard Therapeutics, azienda farmaceutica inglese focalizzata sulla terapia genica, il proprio portafoglio di terapie geniche: non soltanto Strimvelis, ma anche due programmi in fase avanzata di sviluppo clinico prossimi alla registrazione su leucodistrofia metacromatica e sindrome di Wiskott-Aldrich, oltre al programma di ricerca clinica in corso sulla beta talassemia.

STUDIO IN PUBBLICAZIONE SU THE LANCET HAEMATOLOGY – 11 aprile (UK TIME 23.30 10/04/2019)

Lentiviral haematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for the treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a nonrandomized, open-label, phase 1/2 clinical study

Francesca Ferrua, MD; Maria Pia Cicalese, MD; Stefania Galimberti, PhD; Stefania Giannelli, PhD; Francesca Dionisio, MSc; Federica Barzaghi, MD; Maddalena Migliavacca, MD; Maria Ester Bernardo, MD; Valeria Calbi, MD; Andrea A Assanelli, MD; Marcella Facchini, PhD; Claudia Fossati, MSc; Elena Albertazzi, PhD; Samantha Scaramuzza, PhD; Immacolata Brigida, PhD; Serena Scala, PhD; Luca Basso-Ricci, MSc; Roberta Pajno, MD; Miriam Casiraghi, RN; Daniele Canarutto, MD; Federica A Salerio, MSc; Michael H Albert, MD; Antonella Bartoli, MScPharm; Hermann M Wolf, MD; Rossana Fiori, MD; Paolo Silvani, MD; Salvatore Gattillo, MD; Anna Villa, MD; Luca Biasco, PhD; Christopher Dott, PhD; Emily J Culme-Seymour, PhD; Koenraad van Rossem, MD; Gillian Atkinson, PhD; Maria Grazia Valsecchi, PhD; Maria Grazia Roncarolo, MD; Fabio Ciceri, MD; Luigi Naldini, MD; Alessandro Aiuti, M.D., Ph.D

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