Novartis ha annunciato che la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato siponimod (Mayzent) per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla negli adulti, ivi incluse sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) in fase attiva, sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) e sindrome clinicamente isolata (CIS, Clinically Isolated Syndrome, definita come un primo episodio di sintomi neurologici che dura almeno 24 ore, ed è causato da infiammazione o demielinizzazione nel sistema nervoso centrale).
L’approvazione si basa sullo studio di fase III EXPAND, il più ampio studio clinico controllato condotto su pazienti con SMSP, il quale ha dimostrato che siponimod ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione della malattia, nonché l’impatto sulla disabilità fisica e il declino cognitivo.
«Uno degli obiettivi più importanti del trattamento della SM è quello di ritardare la progressione della disabilità e preservare la capacità cognitiva – afferma Paul Hudson, Chief Executive Officer, Novartis Pharmaceuticals. – Con siponimod, i pazienti con SMSP con malattia attiva avranno accesso alla prima terapia orale efficace che mira alla riduzione della progressione della malattia, anche quando la SM passa a uno stadio in cui il deterioramento è meno dipendente dalla consueta attività di recidiva. Siponimod è una conferma della mission di Novartis, quella cioè di reimmaginare la medicina. Siamo estremamente lieti che il nostro costante impegno nel fermare la progressione della SM ci abbia permesso di sviluppare un trattamento molto atteso da parte di questi pazienti in stato di forte necessità».
La SMSP è una forma debilitante di sclerosi multipla (SM) caratterizzata da disabilità neurologica progressiva e irreversibile.
Nel corso del tempo, la maggior parte dei pazienti passa dalla fase recidivante-remittente alla fase secondariamente progressiva della sclerosi multipla. Pertanto, è fondamentale un rapido inizio di terapia per aiutare i pazienti a rallentare il tasso di progressione della disabilità. Tale progressione nella maggior parte dei casi include un impatto sulla mobilità, che potrebbe determinare la necessità, da parte dei pazienti, di ricorrere ad un ausilio per facilitare la deambulazione o a una sedia a rotelle; può essere inoltre caratterizzata dall’insorgenza di disfunzione della vescica e di declino cognitivo.
«Siamo riconoscenti del fatto che sia stata introdotta una nuova opzione di trattamento per gli adulti con SM secondariamente progressiva attiva – ha dichiarato Bruce Bebo, PhD, Vicepresidente esecutivo, Research, US National MS Society. – Siamo altresì fiduciosi che questa approvazione stimolerà il confronto tra pazienti e operatori sanitari sulla progressione della disabilità dopo la fase recidivante-remittente di SM e la sua gestione precoce».
«Con l’approvazione di siponimod, ora disponiamo di un’opzione terapeutica di cui c’era un
estremo bisogno per poter affrontare la SMSP in fase attiva – dichiara Bruce Cree, MD,
PhD, MAS, membro dello Steering Committe di EXPAND, direttore di ricerca clinica e
professore incaricato in sclerosi multipla della cattedra George A. Zimmermann presso la
School of Medicine della University of California, San Francisco. – È importante sottolineare che gli operatori sanitari ora hanno ancora più motivi per aiutare i pazienti a identificare i
cambiamenti dei loro sintomi e scoprire i primi segni di progressione».
Dati a supporto dell’approvazione di siponimod
L’approvazione di siponimod si basa sui dati innovativi di EXPAND, studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo nelle persone con SMSP.
I pazienti arruolati nell’EXPAND erano rappresentativi di una tipica popolazione con SMSP: all’inizio dello studio, i pazienti avevano un’età media di 48 anni, convivevano con la SM da circa 16 anni e oltre il 50% di loro aveva un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) mediano di 6.0 e ricorreva ad un ausilio per la deambulazione.
Siponimod ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione della disabilità confermata (CDP, confirmed disability progression) a tre mesi (endpoint primario: riduzione del 21% rispetto al placebo, p=0,013; riduzione del 33% rispetto al placebo nei pazienti con attività recidivante nei due anni precedenti lo screening, p=0,0100).
La CDP è stata definita come un aumento di 1 punto all’EDSS, se il punteggio al basale era 3,0-5,0, oppure come un aumento di 0,5 punti, se il punteggio al basale era 5,5-6,5.
Inoltre, siponimod ha ritardato significativamente il rischio di CDP a sei mesi (26% vs placebo, p=0,0058) e ha ridotto il tasso annualizzato di recidive (ARR, annualized relapse rate) del 55%.
Infine, EXPAND ha mostrato risultati significativamente favorevoli in altri parametri rilevanti di misura dell’attività di malattia, ivi incluse la capacità cognitiva, l’attività di malattia alla RM e la perdita di volume cerebrale.
Le reazioni avverse più comuni (incidenza superiore al 10%) sono state cefalea, ipertensione e aumento delle transaminasi.
Lo studio EXPAND
EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, condotto in doppio cieco, controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) con diversi livelli di disabilità (punteggi EDSS di 3,0-6,5).
È il più vasto studio randomizzato e controllato mai condotto finora nella SMSP e ha incluso 1651 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva provenienti da 31 Paesi.
Siponimod ha dimostrato un profilo di sicurezza complessivamente coerente con gli effetti noti della modulazione del recettore per la S1P.
I principali dati degli endpoint secondari includevano: nessuna differenza significativa nel T25FW e una riduzione dell’aumento del volume delle lesioni T2 pari a circa l’80% rispetto al placebo.
Ulteriori endpoint secondari includevano una riduzione relativa dell’ARR del 55% e, rispetto al placebo, un maggior numero di pazienti liberi da lesioni captanti gadolinio (89%) e da lesioni T2 nuove o in espansione (57%).
Siponimod
Siponimod è un modulatore selettivo di nuova generazione del recettore della sfingosina-1-fosfato, testato negli adulti per il trattamento di forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR), ivi incluse:
- la sindrome clinicamente isolata (CIS),
- la malattia recidivante remittente,
- la malattia secondariamente progressiva attiva.
Siponimod si lega selettivamente ai recettori S1P1 e S1P5.
Per quanto riguarda la modulazione del recettore S1P1, impedisce ai linfociti di uscire dai linfonodi e, di conseguenza, di entrare nel SNC dei pazienti con SM. È precisamente questo il meccanismo che determina gli effetti anti-infiammatori di siponimod.
Siponimod penetra anche nel SNC e si lega direttamente ai sottotipi dei recettori S1P5 e S1P1 su specifiche cellule del SNC (oligodendrociti e astrociti), allo scopo di promuovere la rimielinizzazione e prevenire l’infiammazione.
I pazienti non richiedono alcun monitoraggio alla prima dose (FDO, First Dose Observation, o monitoraggio cardiaco al momento dell’avvio della terapia), a meno che non soffrano di specifici disturbi cardiaci preesistenti.
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