Roche ha annunciato i nuovi dati degli studi FIREFISH e SUNFISH su risdiplam per l’atrofia muscolare spinale. I dati sono stati presentati al 71° convegno annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) a Philadelphia.
I dati presentati dello studio FIREFISH dimostrano che, dopo un anno di trattamento con risdiplam, i bambini con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1 raggiungono le tappe fondamentali dello sviluppo motorio.
Roche ha anche presentato nuovi dati tratti dalla Parte 1 dello studio registrativo SUNFISH su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3.
«Con grande gioia seguiamo il susseguirsi delle novità che riguardano la ricerca sull’atrofia muscolare spinale – dichiara Daniela Lauro, presidente Famiglie SMA. – Il panorama delle possibili terapie in pochi anni si è rivoluzionato e siamo in trepidante attesa della conclusione dei trial ancora in corso, per dare una maggiore risposta terapeutica ai nostri pazienti e forse poter includere anche chi, fin ora, è stato impossibilitato ad accedere per le personali condizioni cliniche».
«I risultati relativi a risdiplam sono estremamente incoraggianti e ci avvicinano alla possibilità di mettere a disposizione della comunità SMA la prima opzione terapeutica orale – afferma Anna Maria Porrini, direttore medico Roche. – Nonostante negli ultimi anni siano stati compiuti progressi importanti nel trattamento della SMA, continua ad esserci un elevato bisogno medico per le persone di varie fasce d’età che convivono con questa patologia. Il nostro programma di sviluppo di risdiplam è ampio e siamo impazienti di condividere altri dati e risultati man mano che emergeranno».
Ad oggi non sono stati osservati risultati di sicurezza correlati a risdiplam che hanno comportato il ritiro dagli studi.
Risdiplam
Risdiplam è un farmaco sperimentale che interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) somministrato per via orale in fase di studio in un’ampio gruppo di pazienti con SMA di età compresa tra 1 mese e 60 anni. Questo medicinale è stato concepito per garantire un aumento prolungato dei livelli di proteina SMN a livello centrale e periferico attraverso la somministrazione giornaliera. Al momento si sta valutando se possa essere in grado di aiutare il gene SMN2 a produrre una maggiore quantità di proteina SMN funzionale nell’intero organismo.
Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics.
Risdiplam ha la designazione di farmaco orfano di EMA che nel public summary dichiara che il farmaco potrebbe avere beneficio significativo per i pazienti con SMA. I primi dati indicano che il farmaco potrebbe migliorare la sopravvivenza e la forza muscolare dei pazienti rispetto ai risultati osservati con il trattamento autorizzato. Inoltre, dal momento che il farmaco è somministrato per via orale, potrebbe essere usato in una popolazione più ampia.
Risdiplam è attualmente oggetto di valutazione in quattro sperimentazioni multicentriche su soggetti affetti da SMA:
- FIREFISH,
- SUNFISH,
- JEWELFISH,
- RAINBOWFISH.
«L’Italia ha contribuito significativamente al programma clinico di risdiplam – commenta Eugenio Mercuri, direttore dell’U.O. di Neuropsichiatria Infantile, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli I.R.C.C.S. di Roma. – I dati presentati in questo importante appuntamento scientifico, seppure preliminari, confermano la positività dei risultati di risdiplam precedentemente evidenziati nei bambini con SMA di tipo 1 e aumentano le aspettative nei confronti dei risultati finali degli studi in corso».
Lo studio FIREFISH su risdiplam
Lo studio FIREFISH (NCT02913482) è una sperimentazione clinica registrativa in aperto e costituita da due parti senza soluzione di continuità su bambini con SMA di tipo 1.
La Parte 1 consisteva in uno studio con incremento progressivo della dose su 21 bambini. L’obiettivo primario della Parte 1 era valutare il profilo di sicurezza di risdiplam e stabilire la dose per la Parte 2.
Secondo protocollo, era richiesto che 4 bambini arruolati nella coorte A rimanessero in trattamento con la dose bassa per 12 mesi al fine di valutare la sicurezza a lungo termine di dosi ripetute. Era consentito dal protocollo che gli altri pazienti (coorte B, N=17) aumentassero la dose più velocemente alla dose terapeutica selezionata per la parte 2.
La Parte 2 consiste in uno studio registrativo a braccio singolo condotto con risdiplam su 41 bambini con SMA di tipo 1 della durata di 24 mesi, seguito da un’estensione in aperto. L’arruolamento nella Parte 2 è stato completato a novembre 2018. L’obiettivo primario della Parte 2 è valutare l’efficacia in base alla percentuale di bambini in grado di stare seduti senza supporto dopo 12 mesi di trattamento secondo il Gross Motor Scale of the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione (BSID-III) (da intendersi come la capacità di stare seduti senza supporto per 5 secondi). La Parte 2 è attualmente in corso.
Risultati della parte 1 dello studio FIREFISH
La Parte 1 dello studio FIREFISH ha inoltre valutato la funzione motoria con il Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND), una scala usata per i bambini con SMA di tipo 1.
Dai risultati è emerso che 10 bambini su 17 (58,8%) hanno ottenuto un punteggio CHOP-INTEND totale uguale o superiore a 40 punti.
Il cambio mediano dalla linea di base al mese 12 in CHOP-INTEND era di 17,5 punti. Il punteggio CHOP-INTEND massimo si è attestato a 57 punti dopo 12 mesi di trattamento, in aumento da un punteggio massimo di 49 dopo 8 mesi.
Tra i 21 bambini arruolati nella Parte 1 dello studio FIREFISH, la durata mediana del trattamento è di 14,8 mesi, con 19 bambini trattati per più di 12 mesi. Tre bambini hanno avuto complicazioni gravi della malattia dopo circa 1, 8, e 13 mesi di trattamento. Nessuna complicazione è stata attribuita a risdiplam secondo gli investigatori.
Durante lo studio nessun bambino ha perso la capacità di deglutire e nessuno ha avuto necessità di tracheotomia o ventilazione permanente. La sopravvivenza libera da eventi è stata di:
- 18 su 21 (85,7%) nel complesso,
- 15 su 17 (88,2%) nel gruppo con dose terapeutica.
Gli eventi avversi più comuni sono stati:
- febbre (piressia; 52,4%),
- infezioni delle alte vie respiratorie (42,9%),
- diarrea (28,6%),
- vomito (23,8%),
- tosse (23,8%)
- polmonite (19%),
- costipazione (19%).
Risultati iniziali della parte 2 dello studio FIREFISH
Nella Parte 2 di determinazione della dose dello studio (n=17) 7 bambini (41,2%) erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi, come dalla Gross Motor Scale della Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione (BSID-III). Inoltre, 11 (64.7%%) bambini erano in grado di stare seduti (con o senza supporto), mentre 9 (52,9%) hanno acquisito il controllo verticale della testa dopo 12 mesi di trattamento, come valutato nell’Hammersmith Infant Neurological Examination-Module 2 (HINE-2). Infine, 1 bambino (5.9 %) ha raggiunto la capacità di stare in piedi (con il supporto) in questa valutazione a 12 mesi.
«I costanti miglioramenti osservati finora nello studio FIREFISH in termini di tappe dello sviluppo motorio e motricità sono significativi per questa specifica popolazione con SMA di tipo 1, nella quale la maggior parte dei bambini ha iniziato il trattamento a quasi sette mesi di vita – dichiara il Principal Investigator dello studio FIREFISH dott. Giovanni Baranello, U.O. Neurologia dello Sviluppo, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. – Questi risultati incoraggianti avvalorano ulteriormente un approccio terapeutico che incrementi i livelli di proteina SMN sia nel sistema nervoso centrale sia nell’intero organismo».
Lo studio SUNFISH
SUNFISH (NCT02908685) è una sperimentazione registrativa costituita da due parti, in doppio cieco e controllata con placebo su bambini e giovani adulti (2–25 anni) con SMA di tipo 2 e 3.
La Parte 1 dello studio SUNFISH ha stabilito la dose per la Parte 2 di conferma. L’arruolamento nella Parte 2 è stato completato a settembre 2018 con 180 pazienti randomizzati. L’obiettivo primario della Parte 2 è valutare la funzione motoria in base al punteggio totale sulla scala Motor Function Measure-32 (MFM-32) a 12 mesi. L’arruolamento nella Parte 2 è stato completato a settembre 2018 e lo studio è in corso.
Risultati tratti dalla parte 1 dello studio SUNFISH
La Parte 1 di determinazione della dose dello studio SUNFISH include una popolazione di pazienti particolarmente vasta. Lo stato funzionale basale spaziava da soggetti non in grado di stare seduti a persone in grado di camminare. La scoliosi era da assente a severa.
Dopo 12 mesi di trattamento con risdiplam è stato osservato un aumento mediano prolungato dei livelli ematici di proteina SMN superiore a due volte rispetto al basale.
Gli eventi avversi più comuni registrati nella Parte 1 dello studio SUNFISH sono stati:
- febbre (piressia; 41%),
- tosse (33%),
- vomito (29%),
- infezioni delle alte vie respiratorie (26%),
- mal di gola persistente (dolore orofaringeo; 22%),
- raffreddore (rinofaringite; 20%).
L’evento avverso grave più comune manifestatosi in due dei 51 pazienti esposti a risdiplam è stata la polmonite.
Analisi esplorativa di efficacia della Parte 1 dello studio SUNFISH
Un’analisi esplorativa di efficacia della Parte 1 (n = 51) dello studio SUNFISH ha valutato la funzione motoria mediante la scala Motor Function Measure-32 (MFM-32). Questa scala è stata concepita per identificare le variazioni della funzione motoria in un’ampia gamma di pazienti, da quelli con SMA di tipo 2 a minor gravità a quelli con SMA di tipo 3 più grave, ed è pertanto più appropriata per la popolazione dello studio SUNFISH. Un paziente si è ritirato dalla sperimentazione durante l’estensione in aperto.
Tra i pazienti sottoposti a valutazione con la scala MFM32 a tutte le visite fino al mese 12 (n = 43), il 58% ha registrato un miglioramento di almeno 3 punti rispetto al basale, tra cui il 71% dei pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni e il 42% di quelli di età compresa tra 12 e 25 anni.
Se da un lato il disegno e la potenza della Parte 1 dello studio SUNFISH non erano pensati per stabilire l’efficacia, dall’altro la variazione del punteggio MFM32 totale rispetto al basale rappresenta l’endpoint primario di efficacia della Parte 2 (n = 180) della sperimentazione, tuttora in corso.
Lo studio JEWELFISH su risdiplam
JEWELFISH (NCT03032172) è una sperimentazione esplorativa in aperto su soggetti con SMA di qualsiasi tipo e di età compresa tra 6 mesi e 60 anni precedentemente trattati con terapia mirata all’SMN od olesoxime. Lo studio è attualmente in fase di arruolamento.
Lo studio RAINBOWFISH su risdiplam
RAINBOWFISH (NCT03779334) è una nuova sperimentazione sulla SMA pre-sintomatica avviata a marzo 2019.
