Nello studio di fase I/II STARTRK-NG, entrectinib ha fornito risultati incoraggianti in bambini e adolescenti affetti da tumori con alterazione del gene NTRK, ROS1 o ALK.
Roche ha annunciato i risultati positivi dallo studio di fase I/II STARTRK-NG in cui viene valutata l’efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici e adolescenti affetti da tumori solidi recidivanti o refrattari che presentano o meno la fusione del gene NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), o il riarrangiamento del gene ROS1 o ALK (chinasi del linfoma anaplastico).
I dati dimostrano che entrectinib è in grado di ridurre in modo significativo la massa tumorale (tasso di risposta obiettiva) nei bambini e adolescenti affetti da tumori solidi nei quali è presente l’alterazione genetica di NTRK, ROS1 o ALK (11 pazienti su 11) e in due pazienti è stata ottenuta una risposta completa; in cinque pazienti affetti da un tumore primario del sistema nervoso centrale in stadio avanzato è stata riscontrata una risposta obiettiva e in un paziente è stata osservata una risposta completa.
Il profilo di sicurezza di entrectinib è coerente con quanto riscontrato nelle analisi precedenti.
I risultati, annunciati nel presscast ufficiale del Congresso Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), saranno presentati domenica 2 giugno 2019 dalle 8:00 alle 8:12 CDT (Abstract 10009) durante il Congresso che si terrà a Chicago.
«I risultati che abbiamo riscontrato con entrectinib nei pazienti pediatrici e adolescenti, compresi quelli con tumore del sistema nervoso centrale, sono incoraggianti e supportano ulteriormente l’approccio di Roche alla medicina personalizzata e lo sviluppo di trattamenti che agiscono su specifiche mutazioni driver dei tumori- afferma Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer and Head of Global Product Development di Roche. – Lo studio STARTRK-NG conferma quanto la profilazione genomica, unita a trattamenti personalizzati, sia uno strumento fondamentale per offrire ai pazienti opzioni terapeutiche sviluppate specificatamente per il loro tipo di tumore».
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha recentemente concesso la designazione di Priority Review per entrectinib nelle seguenti indicazioni:
- per il trattamento di pazienti pediatrici e adulti con tumore solido localmente avanzato e metastatico positivo alla fusione del gene NTRK, che hanno avuto una progressione della malattia in seguito a trattamenti precedenti oppure in prima linea in assenza di terapie standard accettabili,
- per il trattamento di pazienti con tumore del polmone NSCLC metastatico positivo al riarrangiamento del gene ROS1.
Le richieste di autorizzazione per l’immissione in commercio si basano sui risultati di un’analisi integrata degli studi di fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 e fase I ALKA-372-001 e sui dati dello studio STARTRK-NG e la decisione da parte dell’FDA è attesa entro il 18 agosto 2019.
Lo studio STARTRK-NG su entrectinib
STARTRK-NG è uno studio di dose escalation ed expansion di fase I/II che valuta la sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici e adolescenti senza una valida opzione terapeutica di prima linea affetti da tumore solido recidivante o refrattario o da tumore primario al sistema nervoso centrale con o senza fusioni dei geni NTRK, ROS1 o ALK.
Le risposte, valutate dall’Investigator, sono state classificate come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) o malattia in progressione (PD) utilizzando il Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) per i tumori al sistema nervoso centrale, il Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version (RECIST) per i tumori solidi e i Curie score (CS) per il neuroblastoma (NBL).
Lo studio ha coinvolto 29 pazienti di età compresa tra 4,9 mesi e 20 anni (età media di 7 anni) e 28 di questi sono stati valutati per una risposta. 11 dei 28 bambini e adolescenti valutati erano affetti da tumore con fusione del gene NTRK, riarrangiamento del gene ROS1 o del gene ALK e uno con neuroblastoma con mutazione F1174L del gene ALK.
Risultati dello studio STARTRK-NG
I risultati, in sintesi, sono:
- Le risposte complete sono state osservate in 2 pazienti: uno con tumore primario al sistema nervoso centrale positivo alla fusione di NTRK e uno con tumore miofibroblastico infiammatorio positivo alla fusione di ALK. Un’altra risposta completa è stata osservata in un paziente affetto da neuroblastoma con mutazione F1174L di ALK.
- Le risposte parziali sono state osservate in 9 pazienti con tumore positivo alla fusione di NTRK, ROS1 e ALK, (3 ancora non confermate al momento della data fissata per la valutazione) di cui 4 pazienti affetti da tumore al sistema nervoso centrale.
- La durata media del trattamento per i pazienti con fusione che hanno risposto positivamente è di 10,51 mesi (3,8 a 17,7 mesi) e il tempo medio di risposta è di 1,89 mesi (1 a 1,9 mesi).
- Il profilo di sicurezza di entrectinib è coerente con quanto osservato nelle analisi precedenti. Gli eventi avversi più frequenti correlati al trattamento sono stati di grado 1 o 2 NCI CTCAE, e hanno condizionato la sospensione del trattamento nel 6,9% dei pazienti.
Il tumore positivo alla fusione dei geni NTRK
Il tumore positivo alla fusione dei geni Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK) si verifica quando i geni NTRK1/2/3 si fondono con altri geni risultando in proteine TRK alterate (TRKA/TRKB/TRKC) che possono attivare percorsi di segnalazione coinvolte nella proliferazione di alcune tipologie di tumori.
Le fusioni genetiche di NTRK sono presenti in tutti tumori indipendentemente dal luogo di origine e sono state identificate in un ampio spettro di tumori solidi, tra cui tumore della mammella, colangiocarcinoma, tumore del colon-retto, tumori ginecologici, tumori neuroendocrini, tumore del polmone non a piccole cellule, tumore delle ghiandole salivari, tumore del pancreas, sarcomi e tumori della tiroide.
Entrectinib
Entrectinib (RXDX-101) è un farmaco orale in fase di sperimentazione e in sviluppo per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati e metastatici con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1.
È un inibitore della tirosin-chinasi selettivo programmato per inibire l’attività chinasica delle proteine TRK A/B/C e ROS1 le cui fusioni determinano la proliferazione di alcune tipologie di carcinoma.
Entrectinib è in grado di bloccare l’attività chinasica dei geni ROS1 e NTRK e può indurre la necrosi di cellule cancerogene con fusioni geniche di ROS1 o NTRK.
Entrectinib, frutto della ricerca italiana, è in fase di valutazione per una gamma di tipologie di tumori solidi nei quali vengono identificate tali tipologie di alterazioni. Ha ottenuto le designazioni di:
- Breakthrough Therapy dall’FDA,
- Priority Medicines (PRIME) dall’EMA,
- Sakigake dalle autorità sanitaria giapponese per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutici standard accettabili.
