C’è tempo fino al 31 agosto 2019 per inviare all’Agenzia europea dei medicinali i commenti alla bozza di linea guida sui requisiti di qualità per i dispositivi medici che fanno parte integrante di una combinazione farmaco-dispositivo (DDC). Si tratta di quei device utilizzati per la somministrazione, il dosaggio o l’utilizzo di farmaci, e che possono costituire un unico col medicinale, ovvero essere confezionati unitamente ad esso o, ancora, essere citati all’interno del foglietto illustrativo del medicinale ma essere forniti separatamente da esso.

Gli interessati possono inviare i commenti l’indirizzo e-mail di Ema QWP@ema.europa.eu utilizzando il template disponibile sul sito dell’agenzia.

Arrivare preparati all’entrata in vigore del regolamento Dispositivi medici

L’obiettivo di Ema è finalizzare i commenti ricevuti nel corso della consultazione e pubblicare la versione definitiva della linea guida prima dell’entrata in vigore del nuovo regolamento europeo Dispositivi medici (EU/2017/745), il 26 maggio 2020.

Il regolamento, infatti, stabilisce all’articolo 117 che i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio di prodotti medicinali combinati con dispositivi medici devono includere nei dossier registrativi anche il certificato o la dichiarazione di conformità CE per il dispositivo che attesti la rispondenza ai General safety and performance requirements (Gspr). Ove ciò non sia possibile, questi vanno sostituiti con l’opinione sulla conformità del dispositivo stilata da un ente notificato.

I punti principali della linea guida

La linea guida di EMA è finalizzata a fornire alle aziende titolari di Aic tutte le informazioni che devono essere fornite all’autorità reagolatoria. In particolare, vengono considerati prodotti “integrali” di combinazione farmaco-dispositivo quelli descritti agli articoli 1.8 e 1.9 del regolamento 2017/745, come ad esempio le siringhe o le penne pre-riempite, gli iniettori multi-dose con cartuccia pre-riempita e non sostituibile/ricaricabile, i dispositivi intra-uterini per il rilascio di farmaci e gli inhaler non ricaricabili, i farmaci contenenti sensori, ecc.

Nelle combinazioni DDC non integrali, invece, i componenti sono separati e vengono accoppiati solo nel momento della somministrazione. Il dispositivo associato al farmaco può venire fornito congiuntamente con esso, nella stessa confezione, o separatamente. Rientrano in questa categoria, per esempio, i cucchiai o le siringhe per la somministrazione, gli aghi, le penne, gli iniettori e gli inhaler ricaricabili, i vaporizzatori/nebulizzatori, le pompe dosatrici e i dispenser elettronici di compresse.

Il consiglio di Ema è di consultare preventivamente le autorità regolatorie per meglio individuare le parti della linea guida che si applicano effettivamente a uno specifico prodotto, sia esso di tipo chimico, biologico o un radiofarmaco. Per quanto riguarda le terapie avanzate (Atmp), la linea guida si applica solo ai dispositivi considerati parte del sistema di chiusura del contenitore, o a quelli che siano confezionati insieme al farmaco o a cui facciano riferimento le Informazioni sul prodotto. Sono invece esclusi dal campo di applicazione della bozza di linea guida le Atmp combinate (a cui si applica il regolamento 1394/2007), i componenti elettromeccanici dei dispositivi (inclusi i dispositivi impiantabili attivi), i DDC veterinari, i dispositivi diagnostici in vitro e i dispositivi che incorporano integralmente una sostanza medicinale o un derivato del sangue con funzione ancillare a quella del dispositivo stesso.

La nuova procedura autotizzativa prevede che l’autorità competente valuti il DCC all’interno del processo globale di valutazione della qualità, sicurezza ed efficacia del farmaco somministrato attraverso di esso, mentre l’ente notificato, ove previsto, è responsabile per la valutazione dei requisiti generali di sicurezza e qualità (Gspr). I dispositivi non integrali devono essere marcati CE. La linea guida chiede ai produttori delle combinazioni farmaco-dispositivo di dimostrare la compliance delle stesse alle rilevanti monografie o capitoli della Farmacopea europea; i requisiti della farmacopea e le linee guida europee e ICH, viene specificato, prevalgono sugli standard Iso.

La presentazione del dossier utilizza lo strumento già rodato dell’electronic Common technical document (eCTD). Tra le informazioni richieste, la dimostrazione della conformità del dispositivo ai requisiti stabili dall’Annex 1 del regolamento Dispositivi medici e informazioni sulla produzione, i controlli e l’usabilità del DDC rispetto alla popolazione target di pazienti. Deve venire discusso e motivato il ricorso a particolari tecnologie o piattaforme tecnologiche. La linea guida fornisce anche indicazioni di dettaglio sui contenuti specifici delle diverse sezioni del dossier. Il razionale per la scelta del dispositivo deve essere spiegato all’interno della parte dedicata allo sviluppo farmaceutico, fornendo anche una concisa descrizione dello sviluppo del processo per la sua produzione.

Ema fornisce anche indicazioni specifiche sui requisiti da considerare per lo sviluppo e validazione dei sistemi di chiusura dei contenitori (CCS), la performance funzionale dei DDC e gli studi di compatibilità fisica e chimica tra la componente medicinale e il dispositivo. Per i prodotti sterili è anche richiesta la dimostrazione dell’integrità del DDC durante l’uso e la shelf-life, in quanto rilevante ai fini della prevenzione della contaminazione microbica.

Sviluppo clinico, vita utile e tecnologie emergenti

La linea guida discute anche  gli aspetti particolari che devono essere tenuti in conto nell’uso di combinazioni farmaco-dispositivo durante gli studi clinici (capitolo 7). A tal fine, il dispositivo utilizzato dovrebbe già essere in fase avanzata di sviluppo e rispondere ai requisiti Gspr prima dell’inizio degli studi pilota. Per i DDC integrali, più in particolare, non è richiesta evidenza di conformità ai Gspr, ma l’impatto di ogni modifica ad essi apportata durante la fase clinica pilota – incluso un risk assessment –  deve essere discusso, valutato e giustificato nel dossier dal punto di vista della qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto medicinale. Per i DDC non integrali, invece, dovrebbe essere fornito il razionale alla base della scelta di includere lo studio clinico del device all’interno di quello del prodotto medicinale.

Nel corso del ciclo di vita del prodotto, ogni modifica alla componente dispositivo che ricada nel campo applicativo della linea guida sulle variazioni deve essere segnalata all’autorità competente per il medicinale, che ove necessario potrà richiedere l’aggiornamento della dichiarazione di conformità o della marcatura CE.

La parte finale della linea guida sottolinea come lo sviluppo tecnologico nel campo dei dispostivi medici avanzi molto più rapidamente che per i medicinali. Rimane quindi possibile seguire anche approcci diversi da quelli delineati dalla linea guida, purché adeguatamente giustificati. Il consiglio per chi voglia includere nella combinazione farmaco-dispositivo delle tecnologie emergenti è di usare lo strumento dello scientific advice o gli Innovation Offices per confrontarsi con le autorità competenti, e di avviare per tempo anche il confronto con gli enti notificati.  La linea guida sottolinea anche l’importanza di fornire agli enti valutatori campioni del dispositivo che ne simulino l’uso, onde minimizzare la richiesta di chiarimenti sugli aspetti più pratici del suo utilizzo.

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