L’Agenzia Italiana del Farmaco ha dato il via libera alla rimborsabilità della prima terapia a base di cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) disponibile in Italia. È disponibile per pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e per bambini e ragazzi con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B, che siano diventati resistenti alle altre terapie, o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard.
La nuova terapia, denominata tisagenlecleucel (Kymriah), potrà essere prescritta secondo le indicazioni approvate da EMA e utilizzata presso i centri specialistici selezionati dalle Regioni, per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) resistenti alle altre terapie o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard e per pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B.
Con l’approvazione da parte del Consiglio di amministrazione di AIFA, si è concluso l’iter procedurale per garantire l’accesso a queste nuove terapie salvavita ad esito di una negoziazione contrassegnata da uno spirito di responsabile collaborazione con l’azienda.
Secondo Novartis, portare in Italia l’accesso a CAR-T è il risultato di una politica sanitaria attenta a mettere i pazienti al centro.
«Siamo soddisfatti per questo accordo con AIFA, che permetterà di offrire ai pazienti con LLA e DLCBL che hanno esaurito qualsiasi opzione terapeutica, una terapia efficace e una nuova speranza di cura nel rispetto della sostenibilità del sistema – dichiara Luigi Boano, General Manager Novartis Oncology. – I pazienti italiani con le patologie indicate hanno oggi l’opportunità di curarsi nei centri specializzati che già li seguono. L’accesso a tisagenlecleucel è anche la dimostrazione che tutti gli attori coinvolti nel percorso di cura e assistenza del paziente onco-ematologico possono collaborare in modo responsabile e sostenibile per identificare le migliori strategie di cura».
«Le caratteristiche tecniche e operative di questo tipo di terapia, e soprattutto la gestione delicata dei possibili effetti collaterali ha reso necessario rispetto al passato un lavoro diverso di pianificazione – dichiara il direttore generale di AIFA Luca Li Bassi – che ha coinvolto, in ruoli parimenti fondamentali, tutti gli attori del Sistema Sanitario Nazionale. Un lavoro di squadra puntuale e attento ha fatto in modo di aprire un percorso che garantirà a breve un accesso presso centri specialistici distribuiti nelle diverse aree geografiche del territorio nazionale».
Il modello di rimborso payment at results
L’accordo siglato raccoglie infatti la sfida posta dall’avvento delle terapie avanzate nel contesto terapeutico italiano e prevede il ricorso ad un innovativo sistema di rimborso basato sui risultati terapeutici della terapia nel tempo. Questa modalità potrà garantire l’accesso ai pazienti eleggibili alla terapia preservando l’obiettivo comune della sostenibilità di sistema.
«L’approvazione attraverso un nuovo modello di rimborso, il pagamento al risultato (payment at results), utilizzato da AIFA per la prima volta, è dunque l’atto conclusivo di un lavoro di programmazione sanitaria per il quale – conclude Li Bassi – intendo ringraziare il lavoro del personale e delle Commissioni dell’AIFA (CTS-CPR), il Centro Nazionale Trapianti, le Regioni, il supporto tecnico del prof. Franco Locatelli, presidente del Consiglio Superiore di Sanità, delle Società Scientifiche e l’interessamento diretto dello stesso Ministro, che ha incoraggiato e facilitato un ottimo lavoro di squadra con le direzioni del Ministero della Salute”.
«L’approvazione in CdA della prima terapia CAR-T – dichiara il presidente Stefano Bonaccini – segna un passaggio molto importante per la salute pubblica e per il nostro SSN, che intorno a questa negoziazione ha visto un cambio rispetto al passato».
Considerando i tempi tecnici necessari per la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale dell’accordo con AIFA, presumibilmente il trattamento sarà disponibile da settembre 2019. L’iter prevede inoltre che le Regioni identifichino i centri ematologici autorizzati a erogare il trattamento, centri che saranno opportunamente qualificati sulle procedure necessarie a somministrare tisagenlecleucel a cura di Novartis, in linea con le richieste dell’Agenzia Europea (EMA).
Le terapie CAR-T
Le terapie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) rappresentano una strategia immunoterapica di ultima generazione nella lotta ai tumori ematologici. Utilizzano i globuli bianchi (linfociti T) prelevati dal paziente e appositamente ingegnerizzati per attivare il sistema immunitario; una volta reinfusi nel paziente, entrano nel circolo sanguigno e sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e di eliminarle.
Questa svolta epocale nella lotta ai tumori è il frutto di avanzate ricerche scientifiche iniziate alcuni anni fa grazie anche alla partnership sviluppata nel 2012 da Novartis con la University of Pennsylvania, la prima realtà accademica a diffondere risultati promettenti sulle terapie cellulari CAR-T. Novartis ha riconosciuto da subito in questi dati preliminari un potenziale enorme per sviluppare una terapia innovativa, e ha colto la sfida sostenendo il percorso di sviluppo di tisagenlecleucel. Ciò ha richiesto all’azienda notevole impegno, studio e risorse impiegate nelle varie fasi di ricerca della terapia, sostenute da studi clinici complessi.
Si sono aggiunti poi importanti investimenti in tecnologie all’avanguardia in grado di sostenere la produzione della terapia secondo i più alti standard richiesti: per fare ciò Novartis ha opportunamente strutturato il primo stabilimento produttivo dedicato a tisagenlecleucel, sito a Morris Plains, nello stato del New Jersey, cui si aggiungono tre nuovi siti produttivi in Europa, a Parigi con lo stabilimento Cell For Cure, a Fraunhofer in Germania e a Stein in Svizzera. Tutto ciò ha permesso di mettere a punto una terapia complessa perché personalizzata sul bisogno del singolo paziente, ma contemporaneamente in grado di essere riproducibile su larga scala, e quindi disponibile a tutti i pazienti eleggibili a questo trattamento.
Tisagenlecleucel
Si tratta di un “trattamento vivo”, una immunoterapia cellulare autologa, prodotta a partire dai linfociti T del paziente, riprogrammati per identificare ed eliminare le cellule esprimenti CD19, in modo altamente personalizzato. Tisagenlecleucel è infatti in grado di restituire al sistema immunitario del paziente, attraverso un processo altamente personalizzato per ogni individuo, la sua naturale capacità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Con tecniche di ingegneria genetica si inserisce un gene nei linfociti T che così esprimeranno il recettore chimerico per l’antigene (CAR –Chimeric Antigen Receptor). Chimerico perché, come la chimera, la figura mitologica formato da parti del corpo di animali diversi, tisagenlecleucel è costituito da porzioni di molecole diverse: un anticorpo che riconosce l’antigene da aggredire (il CD19) e porzioni co-stimolatorie (4-1BB) che attivano il linfocita contro quel bersaglio. Così il linfocita T diventa un’arma potentissima che intercetta le cellule tumorali distruggendole.
Proprio il dominio co-stimolatorio 4-1BB assicura l’espansione dei linfociti ingegnerizzati e la loro sopravvivenza, garantendone a lungo la permanenza nel corpo del paziente. Inoltre, induce una maggior differenziazione delle cellule CAR-T in linfociti T della memoria, così che all’azione antitumorale persistente si affianca un’attività di immunosorveglianza nei confronti delle cellule cancerose. Il rivoluzionario meccanismo di azione di questo trattamento fa in modo che possano essere curati i pazienti con LLA a cellule B e DLBCL refrattari e/o recidivanti che non rispondono più alle terapie standard. L’efficacia di tisagenlecleucel è infatti dimostrata solo per queste forme particolari di Leucemia e Linfoma giunte ad uno stadio finora considerato non curabile.
L’utilizzo di tisagenlecleucel per altre tipologie tumorali è ancora in fase di ricerca e come tale non ci sono dati a supporto per il suo utilizzo al di fuori di tali indicazioni se non all’interno di studi clinici.
Tisagenlecleucel per bambini e ragazzi con leucemia linfoblastica acuta
La LLA è la forma di tumore più frequente nei bambini e tisagenlecleucel rappresenta ora una speranza di cura per quei bambini che non avrebbero altre opzioni terapeutiche a disposizione.
«Al valore scientifico di questa assoluta novità terapeutica si aggiunge il valore clinico perché la sua efficacia è profonda e duratura, anche in pazienti molto fragili – spiega Andrea Biondi, direttore della Clinica pediatrica dell’Università Milano Bicocca presso la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma all’Ospedale San Gerardo d Monza (unico centro in Italia a sperimentare tisagenlecleucel in ambito pediatrico e che ad oggi ha trattato dieci bambini). – Tisagenlecleucel rappresenta una reale opportunità per questi pazienti e per le loro famiglie, dato che ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81%, con una risposta dal carattere completo e una sopravvivenza libera da recidiva duratura al follow-up, in oltre il 55% dei casi. È bene sottolineare che siamo solo all’inizio di una nuova pagina della medicina: gestione del profilo di tollerabilità del trattamento, sostenibilità della produzione e del sistema, sono elementi che rendono necessario continuare ad investire in questo settore da tutti gli attori coinvolti nel Sistema».
Tisagenlecleucel per adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B
Il Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è una forma di Linfoma non Hodgkin (LNH) molto aggressiva e difficile da trattare soprattutto quando recidiva.
«Tisagenlecleucel dimostra che si può guarire uno stadio di malattia fino a ieri considerato non curabile – sottolinea Fabio Ciceri, presidente GITMO, direttore U.O. Ematologia e Trapianto di Midollo, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano – Sono circa 700 pazienti che ogni anno esauriscono le opzioni terapeutiche standard e che, grazie a terapie di questo tipo avranno un nuovo orizzonte di vita. I dati finora disponibili, infatti, ci mostrano una durata prolungata della risposta e una probabilità di sopravvivenza che si mantiene stabile con il tempo».
Studi registrativi su tisagenlecleucel
Due sono gli studi multicentrici internazionali che hanno costituito la base dei dossier registrativi, rispettivamente, per le due indicazioni approvate di tisagenlecleucel e che ad oggi, mentre proseguono la fase di follow up, continuano a fornire riscontri positivi. Gli ultimi risultati – a 19 e 24 mesi dall’arruolamento, rispettivamente – sono stati presentati a dicembre 2018 al 60° meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) e sono estremamente rilevanti perché continuano ad essere positivi.
- Lo studio JULIET (Study of Efficacy and Safety of CTL019 in Adult DLBCL Patients) di fase II, a braccio singolo e open-label, ha valutato efficacia e sicurezza di tisagenlecleucel in pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), recidivanti o refrattari dopo almeno due linee di trattamento, incluso il trapianto autologo delle cellule staminali, o non eleggibili per il trapianto. Si tratta del primo studio che valuta la terapia CAR-T per questa malattia e ha permesso a Novartis di sottomettere il dossier registrativo. Ad ASH 2018 sono stati presentati i risultati del follow-up a 19 mesi: l’analisi ha dimostrato una durata prolungata della risposta nei pazienti (n = 99) e la probabilità di sopravvivenza libera da recidive, che era del 66% a 6 mesi, si è mantenuta costante su valori pari al 64% tra le analisi a 12 e a 18 mesi. Tra i centri italiani che hanno partecipato allo studio vi è l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
- Lo studio ELIANA (Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL) multicentrico, di fase II, a braccio singolo e open-label, ha valutato efficacia e sicurezza di tisagenlecleucel in pazienti pediatrici e in giovani adulti con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria (r/r). Ad ASH 2018 l’analisi di follow-up a 24 mesi ha dimostrato che le risposte profonde, ottenute a tre mesi dall’infusione di tisagenlecleucel, sono anche durature: il 62% dei pazienti era ancora libero da recidiva 2 anni dopo l’infusione di tisagenlecleucel. Questi numeri significano che non si è reso necessario ricorrere ad un’altra terapia e che tisagenlecleucel potrebbe essere la terapia definitiva per molti pazienti. L’unico centro italiano che ha partecipato allo studio è la Clinica pediatrica dell’Università Milano Bicocca presso la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma all’Ospedale San Gerardo d Monza, che ad oggi ha trattato tredici bambini.
L’impegno della Società Italiana di Ematologia per la preparazione dei centri ematologici all’erogazione delle terapie CAR-T
«Siamo molto contenti per l’approvazione di una terapia che attendevamo da tempo, perché si tratta di una cura salvavita in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e leucemia linfoblastica acuta a cellule B, che hanno una malattia refrattaria o ricaduta e che quindi non hanno altre opzioni terapeutiche» – commenta a nome di tutti gli ematologi italiani Paolo Corradini, presidente della Società Italiana di Ematologia (SIE) e direttore della Divisione di Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
«In questi ultimi 12 mesi, dopo l’approvazione dell’EMA si è creata una grandissima aspettativa nei pazienti e nelle loro famiglie nei confronti di questo trattamento, per cui siamo davvero lieti che AIFA abbia concluso l’iter, arrivando all’approvazione di una delle due molecole commerciali – prosegue Corradini. – Auspichiamo che si arrivi presto anche all’approvazione della seconda molecola perché contiene nelle indicazioni terapeutiche anche un’altra tipologia di linfoma, il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, che non è coperta da questa indicazione. Si tratta di un grande passo del Paese che si mette in linea con tutte le altre nazioni europee che lo hanno approvato. Siamo quindi riconoscenti di questo sforzo che ha fatto il Ministero della Salute per mettere a disposizione dei cittadini italiani un trattamento così importante, costoso e complesso da gestire».
«SIE è impegnata da mesi nell’approfondimento dei temi legati alla terapia con le CAR-T – aggiunge Corradini – tanto che nel mese di giugno 2019 ha promosso il primo workshop nazionale su questo argomento, radunando esperti italiani e stranieri. SIE continuerà la sua attività di preparazione e crescita culturale, affinché i centri ematologici nazionali siano pronti per poter erogare questo trattamento in sicurezza ai pazienti che ne avranno bisogno».
«Come società scientifica abbiamo lavorato con AIFA su questo tema e ne siamo molto soddisfatti – ricorda il presidente SIE. – Voglio sottolineare che la selezione appropriata dei pazienti per questo tipo di terapia sarà un punto di grande importanza per tre motivi: perché aumenta la percentuale di risposta della malattia a questo trattamento; perché ne riduce le tossicità gravi; e perché garantisce un uso appropriato delle risorse di un farmaco costoso. Pertanto i cittadini devono sapere che la risposta a queste terapie si ottiene solo in una percentuale di pazienti e può anche non avvenire. È una terapia importante che risolve in alcuni casi una situazione di malattia incurabile ma, purtroppo, non in tutti. La ricerca in questo campo continua con grande rapidità e noi speriamo che in un futuro non lontano anche chi oggi non risponde a queste terapie possa venir curato».
