Alnylam Pharmaceuticals, azienda specializzata nella traslazione terapeutica dell’RNAi, ha annunciato la presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio all’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per givosiran, farmaco sperimentale basato sul meccanismo d’azione dell’RNAi con target specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1), sviluppato per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP).

Givosiran potrebbe ridurre i livelli di ALAS1 nel fegato e quindi riportare i precursori neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), a livelli quasi normali.

«Ritengo che givosiran potrebbe di fatto cambiare la storia della gestione clinica dei pazienti con porfiria acuta sintomatica, consentendo risultati prima insperati in termini di miglioramento della qualità di vita di questi pazienti» – dichiara Paolo Ventura, dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Segretario del Gruppo Italiano Porfiria e membro del board European Porphyria Network.

I risultati dello studio registrativo di fase III ENVISION, presentati ad aprile 2019 durante la 54° edizione dell’Annual International Liver Congress™ dell’European Association for the Study of the Liver (EASL), sono stati inclusi come parte della domanda.

Nello studio ENVISION, i pazienti trattati con givosiran hanno avuto una riduzione media del 74% del tasso composito su base annua di attacchi acuti di porfiria rispetto al placebo, con un profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità ritenuto accettabile.

Givosiran

Givosiran è un farmaco sperimentale per somministrazione sottocutanea basato sulla RNAi, con target specifico per l’ALAS1 (acido aminolevulinico sintasi 1), in fase di sviluppo per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP).

La somministrazione di givosiran una volta al mese potrebbe ridurre notevolmente i livelli di ALAS1 nel fegato in maniera duratura e, di conseguenza, riportare i precursori neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), a livelli quasi normali. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, givosiran potrebbe prevenire o ridurre l’insorgenza degli attacchi gravi e fatali, controllare i sintomi cronici e diminuire il carico della malattia.

Lo studio di fase III ENVISION ha valutato la sicurezza e l’efficacia di givosiran con esiti positivi; questi risultati non sono stati ancora valutati dalla FDA, dall’EMA né da altre autorità regolatorie e non devono essere tratte conclusioni preliminari in merito alla sicurezza e all’efficacia di questo agente terapeutico sperimentale.

Givosiran ha ottenuto la designazione PRIME (Priority Medicines) dall’EMA così come la designazione orfana nell’Unione Europea. A givosiran è stata inoltre riconosciuta anche la valutazione accelerata da parte dell’EMA, procedura destinata a farmaci ritenuti di maggior interesse per la salute pubblica e di rilevante innovazione terapeutica, così da accelerare l’accesso dei pazienti alle nuove cure. La valutazione accelerata riduce potenzialmente le tempistiche da 210 a 150 giorni una volta che la domanda di autorizzazione all’immissione (Marketing Authorisation Applications, MAA) è protocollata e convalidata.

Givosiran ha anche ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA e la designazione di Farmaco Orfano negli Stati Uniti per la porfiria epatica acuta. Il dossier (New Drug Application) di givosiran è stato presentato alla FDA.

Lo studio ENVISION su givosiran per la porfiria intermittente acuta

Lo studio di fase III ENVISION è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico globale che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di givosiran in pazienti con diagnosi documentata di porfiria epatica acuta (AHP).

L’endpoint primario è stata la riduzione rispetto al placebo del tasso composito su base annua di attacchi di porfiria definiti come eventi clinici che richiedevano ospedalizzazione, visita medica urgente o somministrazione di emina, in pazienti con porfiria intermittente acuta (AIP, il sottotipo più comune di AHP) a sei mesi.

Principali endpoint secondari ed esplorativi hanno valutato riduzione dei precursori neurotossici dell’eme, acido aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG), uso di emina, sintomi di AHP, come dolore, nausea e affaticamento, nonché impatto sulla qualità della vita.

Lo studio ha arruolato 94 pazienti con AHP, in 36 centri clinici in 18 paesi in tutto il mondo ed è il più ampio studio interventistico mai condotto sulla AHP.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a givosiran o placebo, con givosiran somministrato per via sottocutanea a 2,5 mg/kg al mese.

Al completamento della somministrazione nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti eleggibili (99%) sono stati arruolati nello studio ENVISION di estensione in aperto (OLE) per ricevere givosiran su base continuativa.

Alnylam Pharmaceuticals e gli agenti terapeutici RNAi

Alnylam è specializzata nella traslazione dell’interferenza dell’RNA (RNAi) in una nuova classe di farmaci innovativi che possono trasformare la vita delle persone affette da malattie genetiche rare, cardiometaboliche, epatiche infettive, del sistema nervoso centrale (SNC) e oculari. Gli agenti terapeutici RNAi, infatti, rappresentano un potente e convalidato approccio per il trattamento di queste malattie con elevato bisogno medico insoddisfatto.

Guardando al futuro, Alnylam prevede di continuare ad attuare la propria strategia “Alnylam 2020” per diventare un’azienda biofarmaceutica multi-prodotto in fase commerciale, con una pipeline sostenibile di medicinali basati sulla RNAi destinati ai pazienti con opzioni di trattamento limitate o inadeguate.

Alnylam dispone già di una solida pipeline di farmaci in fase di sperimentazione, tra cui cinque prodotti candidati in studi di fase III e uno in registrazione.

Patisiran (Onpattro®) è il primo agente terapeutico RNAi di Alnylam approvato dalla FDA statunitense e dall’EMA.

L’RNAi (RNA Interference) è un processo cellulare naturale che consiste nel silenziamento genico e rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo dei farmaci. La sua scoperta è stata accolta come “una delle grandi rivoluzioni scientifiche che si verificano una volta ogni decennio” e nel 2006 è stata riconosciuta con il Nobel per la fisiologia e medicina.

Gli agenti terapeutici RNAi oggi disponibili sfruttano il processo biologico naturale dell’RNAi che avviene nelle cellule. I piccoli RNA interferenti (siRNA), le molecole che mediano la RNAi e costituiscono la piattaforma degli agenti terapeutici RNAi di Alnylam, agiscono all’opposto rispetto ai medicinali odierni, silenziando gli RNA messaggeri (mRNA), i precursori genetici, che codificano le proteine che causano la malattia prevenendone, in questo modo, la produzione.

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