Un reflection paper pubblicato da European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) e due position paper che  hanno visto la collaborazione tra EBE ed EFPIA fanno il punto sul settore in crescita dei prodotti integrali di combinazione farmaco-dispositivo medico, e su alcuni aspetti critici del loro sviluppo quali la loro valutazione clinica e l’etichettatura. Ne riassumiamo i contenuti principali per i lettori.

Ottimizzare le strategie di controllo dei DDC

I prodotti integrali di combinazione farmaco-dispositivo – anche noti come drug-device combinations (DDC) – sono classificati dal punto di vista regolatorio come farmaci, ma contengono anche un dispositivo medico che serve alla somministrazione. Gli esempi più tipici di questo concetto sono le siringhe pre-riempite, gli inalatori e gli auto-iniettori. Il reflection paper realizzato dal gruppo di lavoro di EBE offre la visione dell’industria sullo sviluppo delle strategie di controllo per questo tipo di prodotto, e si pone come risposta all’annuncio del 2017 del Quality working party di EMA di voler sviluppare una linea guida sugli aspetti di qualità dei prodotti DDC.

In un precedente reflection paper del gennaio 2018, l’associazione dell’industria biofarmaceutica aveva già proposto di focalizzare l’attenzione sugli aspetti di qualità dei prodotti integrali a livello di produzione e controlli, compatibilità e interazione tra farmaco e dispositivo, integrità del sistema di chiusura, accuratezza del dosaggio, prestazioni funzionali e usabilità. Il nuovo documento si focalizza maggiormente sullo sviluppo della strategia di controllo, all’interno di un contesto regolatorio che, con l’entrata in vigore del nuovo regolamento europeo Dispositivi medici nel maggio 2020, prevede anche di acquisire l’opinione di un organismo notificato nel caso in cui la componente dispositivo sia priva di certificazione CE o dichiarazione di conformità.

Secondo l’associazione industriale, le linee guida già in essere sono sufficienti a definire il quadro generale di tale strategia. Applicando un approccio “end-to-end ai controlli e in presenza di un adeguato Sistema di qualità farmaceutica (PQS) e di un profilo di rischio appropriato, il suggerimento è che sia considerato accettabile un testing ridotto del prodotto finale. La strategia integrata di controllo del DDC si dovrebbe basare sulle linee guida ICH e ISO, con adattamento dei principi di modo da includere nella valutazione anche gli elementi che sono parte delle buone pratiche alla base del design e dello sviluppo della componente dispositivo medico.

Più in particolare, il quality target product profile (Qtpp) rappresenta il punto di base per la valutazione degli attributi di qualità del prodotto, che dovrebbero considerare l’impatto del farmaco, del dispositivo e della loro combinazione sulla qualità del prodotto finale, la sicurezza del paziente, l’efficacia del farmaco e la funzionalità del dispositivo. Il reflection paper suggerisce di condurre un product quality risk assessment (Pqra) al fine di determinare la strategia di controllo appropriata per ogni attributo ed evitare la ridondanza dei test. All’interno di tale valutazione dovrebbero entrare, per esempio, i parametri critici di processo (CPP), che potrebbero influenzare la qualità a livello di assemblaggio dei componenti la combinazione.

Gli attributi critici di qualità per il prodotto DDC potrebbero venire divisi in tre grandi categorie: quelli che si vengono a determinare nel corso del processo produttivo delle componenti, quelli unicamente correlati al design e alla qualità del dispositivo, e quelli influenzati sia dalla componente farmaco che dalla componente dispositivo del prodotto finito. Il reflection paper discute nel dettaglio a titolo di esempio i possibili attributi critici per una penna pre-riempita. Non meno importante per la messa a punto di una strategia di controllo “end-to-end” è la stabilità di lungo termine, che andrebbe valutata per il farmaco, il dispositivo e il prodotto finale assemblato e tenendo in considerazione anche le relazioni reciproche.

Precedenza ai requisiti clinici del farmaco…

Il primo position paper sviluppato congiuntamente da EFPIA ed EBE affronta il problema dei requisiti clinici dei prodotti integrali di combinazione pre-riempiti e single-use, alla luce dei possibili conflitti normativi che potrebbero verificarsi con l’entrata in vigore del nuovo regolamento Dispositivi medici (che prevede all’art. 117.2 la conformità della componente dispositivo ai requisiti rilevanti di sicurezza e prestazione elencati nell’Annex 1 del regolamento EU 2017/745).

Secondo le due associazioni industriali, la valutazione dei requisiti clinici del componente farmaco dovrebbe sempre avere la precedenza su quella del dispositivo medico ad essa associato. La proposta è che sia sufficiente, al fine del rilascio dell’opinione richiesta da parte dell’organismo notificato, che quest’ultimo compia una review delle informazioni cliniche del dispositivo. Il position paper propone a tal fine di considerare gli elementi che sono tipicamente parte dei requisiti di sviluppo e controllo del prodotto, quali ad esempio i dati di letteratura sul dispositivo (o un suo equivalente), le pubblicazioni peer review, i dati di mercato contenuti nella banca dati Maude, i dati sugli effetti avversi, i reclami, i richiami, le vendite e il Row, le statistiche comparative dei volumi di vendita vs reclami, effetti avversi o richiami, i dati relativi agli studi clinici sul prodotto medicinale, lo sfruttamento dei dati clinici sul medicinale che coinvolgono il dispositivo.

…e all’etichettatura del farmaco

In modo del tutto analogo, la proposta avanzata dal secondo position paper di EBE e EFPIA è che i requisiti per l’etichettatura del prodotto medicinale all’interno della combinazione integrale  abbiano il sopravvento rispetto a quelli della componente dispositivo. Anche in questo caso, l’organismo notificato dovrebbe limitarsi a una revisione delle “istruzioni per l’uso” del dispositivo al fine di rilasciare la propria opinione da includere nel dossier regolatorio. Secondo le due associazioni, i requisiti per l’etichettatura descritti nell’Annex 1 del regolamento Dispositivi medici non sarebbero applicabili ai prodotti di combinazione integrale e, quindi, non dovrebbero teoricamente entrare nell’opinione che deve essere prodotta dagli organismi notificati. Il position paper raccomanda anche di tenere in particolare considerazione – in relazione ai prodotti integrali più complessi e innovativi – anche l’uso della simbologia internazionale.

Il suggerimento degli esperti industriali è che la documentazione sottoposta a revisione da parte degli organismi notificati includa le istruzioni per l’uso (IFU) presenti all’interno delle informazioni sul prodotto relative al DDC (Riassunto delle caratteristiche, foglietto informativo per i pazienti, etichette, ecc.), sulla base dei dati ottenuti negli studi di usabilità (“Human factor“) utilizzati per lo sviluppo delle stesse istruzioni per l’uso. Più in particolare, il position paper propone d’includere nella documentazione per gli organismi notificati il “core IFU” preparato per i test di usabilità e i dati degli studi, che potrebbero anche essere una delle componenti della documentazione relativa ai test di leggibilità dei foglietti illustrativi destinati ai pazienti da accludere alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio del DDC. Le decisioni finali sul testo del Riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglietto illustrativo (ed eventualmente di istruzioni per l’uso separate) dovrebbero rimanere sotto competenza unica di Ema o dell’autorità competente a livello nazionale.

Requisiti più specifici per l’etichettatura del dispositivo potrebbero venire considerati in due casi particolari, primo dei quali i prodotti integrali DDC particolarmente innovativi (ad esempio contenenti componenti elettroniche o software) e che esulano pertanto dalle categorie tipiche quali le siringhe. Il secondo caso è riferito alla presenza di sostanze cancerogene, mutagene o tossiche per la riproduzione e/o distruttori endocrini in concentrazione maggiore dello 0,1% in peso all’interno dei materiali della componente dispositivo; la richiesta in questo caso è che siano chiariti i requisiti per la disclosure, la valutazione e l’etichettatura di tali sostanze rispetto al prodotto integrale di combinazione.

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