Lo studio INBUILD®, che ha valutato nintedanib in pazienti con diverse malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive, ha raggiunto l’endpoint primario. I risultati dello studio sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati al Congresso Internazionale della European Respiratory Society (ERS) a Madrid.

Le domande di approvazione per questa nuova indicazione sono già state inoltrate all’FDA e all’EMA.

Lo studio INBUILD ha raggiunto l’endpoint primario e i suoi risultati dimostrano l’efficacia e la sicurezza di nintedanib in una vasta gamma di malattie interstiziali polmonari fibrosanti, diverse dalla fibrosi polmonare idiopatica (FPI)
Lo studio INBUILD ha raggiunto l’endpoint primario e i suoi risultati dimostrano l’efficacia e la sicurezza di nintedanib in una vasta gamma di malattie interstiziali polmonari fibrosanti, diverse dalla fibrosi polmonare idiopatica (FPI)

Boehringer Ingelheim ha annunciato che nintedanib ha rallentato del 57% il declino della funzionalità polmonare, misurato come tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC), sull’intera popolazione dello studio di Fase III INBUILD di 52 settimane, in pazienti con diverse malattie interstiziali polmonari fibrosanti (ILD), con segni di progressione della malattia.

Nintedanib ha dimostrato di rallentare la progressione delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti indipendentemente dal pattern fibrotico riscontrato agli strumenti di diagnostica per immagini all’indagine toracica. Il profilo di sicurezza è stato in linea con quello riscontrato in precedenti studi condotti su nintedanib in malattie interstiziali polmonari fibrosanti e l’evento avverso più comune è stata la diarrea.

Lo studio INBUILD

INBUILD è il primo studio clinico nell’ambito delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti a raggruppare i pazienti sulla base del comportamento clinico della loro patologia anziché della diagnosi clinica primaria.

INBUILD è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo a placebo, condotto presso 153 centri in 15 Paesi. Lo studio ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nintedanib (150 mg, 2 volte/die) su 52 settimane, in pazienti con malattia interstiziale polmonare fibrosante progressiva.

I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: età ≥ 18 anni, diagnosi medica di malattia interstiziale polmonare, diversa da fibrosi polmonare idiopatica, e caratteristiche di malattia fibrosante di estensione >10% alla TAC ad alta risoluzione (HRCT). I pazienti dovevano, inoltre, soddisfare i criteri di progressione della malattia interstiziale polmonare fibrosante nei 24 mesi prima dello screening, valutata sulla base del declino di FVC, degli aumentati cambiamenti fibrotici evidenziati alle tecniche di diagnostica per immagini, o del peggioramento dei sintomi, nonostante il trattamento con i farmaci comunemente usati nella pratica clinica per trattare le malattie interstiziali polmonari.

Nello studio sono stati arruolati in totale 663 pazienti, dei quali 412 (62,1%) presentavano pattern di polmonite interstiziale comune (pattern UIP) alla TAC ad alta risoluzione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere nintedanib 150 mg due volte/die per via orale o placebo.

L’endpoint primario dello studio era il tasso annuo di declino della FVC (mL/anno) valutato su 52 settimane. La FVC (capacità vitale forzata) rappresenta la quantità di aria che viene espirata in un’espirazione forzata, dopo un’inspirazione molto profonda, e misura la funzionalità polmonare. Quest’ultima si deteriora in modo progressivo e irreversibile, a mano a mano che la fibrosi avanza.

I principali endpoint secondari dello studio erano:

  • la variazione assoluta rispetto al basale del punteggio totale per il questionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) alla settimana 52,
  • il tempo intercorso fino alla prima esacerbazione acuta della malattia interstiziale polmonare o mortalità su 52 settimane. Con esacerbazione acuta si intende un improvviso deterioramento, clinicamente significativo, della funzionalità respiratoria, in molti casi di causa ignota, che ha ripercussioni negative sul decorso della malattia e spesso porta alla mortalità.
  • il tempo intercorso sino alla mortalità su 52 settimane.

Risultati dello studio INBUILD

Nello studio INBUILD, nintedanib ha rallentato il declino della funzionalità polmonare del 57% nella popolazione complessiva allo studio, con un tasso annuo corretto di declino su 52 settimane di FVC -80,8 mL/anno rispetto a -187,8 mL/anno per il placebo (differenza di 107,0 mL/anno 5; p<0,001). Nintedanib ha dimostrato omogeneità di effetti sul declino della funzionalità polmonare nei pazienti che alla TAC ad alta risoluzione presentavano pattern di polmonite interstiziale comune (pattern UIP) o altri pattern fibrotici.

L’evento avverso più comune è stata la diarrea, riferita rispettivamente nel 66,9% e nel 23,9% dei pazienti trattati con nintedanib, e in quelli che hanno ricevuto il placebo. Il profilo di sicurezza osservato in INBUILD è stato in linea con quello riscontrato in precedenza in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica o con malattia interstiziale polmonare fibrosante, associata a sclerosi sistemica trattati con nintedanib.

«La fibrosi polmonare progressiva, associata a un’ampia gamma di patologie, può avere un impatto devastante sui pazienti. Eppure, eccetto che per la fibrosi polmonare idiopatica e per la malattia interstiziale polmonare fibrosante associata a sclerosi sistemica, per la quale è stata recentemente approvata negli Stati Uniti un’opzione terapeutica, non esistono farmaci approvati per il trattamento delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive – spiega Kevin Flaherty, Professore di Medicina della Divisione di Pneumologia e Terapia intensiva respiratoria dell’Università del Michigan di Ann Arbor, e principale sperimentatore dello studio INBUILD – I risultati di INBUILD dimostrano, per la prima volta, che nintedanib è capace di rallentare il declino di funzionalità polmonare in un’ampia gamma di malattie interstiziali polmonari fibrosanti e confermano i benefici del farmaco in pazienti che manifestano il fenotipo progressivo in queste malattie».

«Siamo molto orgogliosi di presentare i risultati di questo studio clinico, il primo in assoluto, in pazienti con diverse forme di malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive. Su questi risultati si fondano le domande di approvazione recentemente inoltrate all’FDA e all’EMA – commenta Mehdi Shahidi, Chief Medical Officer di Boehringer Ingelheim – Siamo fortemente impegnati a migliorare la vita delle persone con fibrosi polmonare, in particolare coloro che sono affetti da patologie rare, per le quali esiste un forte bisogno insoddisfatto di terapie».

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti comprendono un gruppo di oltre 200 patologie, che comportano il rischio di fibrosi polmonare, ossia la formazione irreversibile di tessuto cicatriziale a livello polmonare, tale da compromettere la funzionalità dei polmoni.

I pazienti con malattie interstiziali polmonari possono sviluppare un fenotipo progressivo che causa fibrosi polmonare e comporta il declino e la perdita accelerata della funzionalità respiratoria, il deterioramento della qualità di vita e mortalità precoce analogamente a quanto si osserva nella fibrosi polmonare idiopatica, la forma più frequente di polmonite interstiziale idiopatica.

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive

I sintomi e il decorso delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive sono simili indipendentemente dalla patologia sottostante.

La fibrosi polmonare progressiva comporta una perdita irreversibile di funzionalità dei polmoni ed è associata ad elevata morbilità e mortalità.

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive comprendono, tra le altre:

  • polmonite da ipersensibilità cronica,
  • malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e la sclerosi sistemica,
  • malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattia mista del tessuto connettivo,
  • sarcoidosi,
  • forme idiopatiche di polmoniti interstiziali, come la polmonite interstiziale idiopatica aspecifica e polmoniti interstiziali idiopatiche non classificate.

I pazienti con malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive rappresentano una popolazione trascurata di pazienti per i quali non esistono opzioni terapeutiche approvate capaci di influenzare efficacemente il decorso della loro patologia interstiziale polmonare. La terapia delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive rappresenta, pertanto, oggi una sfida da vincere, che richiede un approccio interdisciplinare, che coinvolga soprattutto pneumologi e reumatologi.

Nintedanib

Nintedanib è un farmaco già approvato in oltre 70 Paesi come terapia della fibrosi polmonare idiopatica (FPI), una patologia cronica a esito infausto caratterizzata da declino della funzionalità polmonare. Si stima che siano oltre 80.000 le persone con fibrosi polmonare idiopatica trattate con nintedanib.

Nintedanib è uno dei due farmaci antifibrotici che hanno dimostrato di rallentare la progressione della fibrosi polmonare idiopatica, e che sono stati approvati e sono raccomandati dalle Linee Guida internazionali per l’impiego in pazienti con FPI.

A settembre 2019, nintedanib è stato approvato negli Stati Uniti come prima e unica terapia per rallentare il declino della funzionalità polmonare in soggetti con malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica. Sono già state inoltrate le domande di approvazione alle altre Autorità regolatorie degli altri Paesi del mondo.

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