È giunta al termine – dopo la fase di consultazione pubblica tenutasi nell’agosto 2018 – la procedura che ha portato la Commissione europea a pubblicare la versione finale della nuova linea guida per le good clinical practices (Gcp) per le terapie avanzate (Atmp) (C(2019) 7140 final), come richiesto dal regolamento europeo EC 1394/2007. I requisiti in essa descritti vanno a completare la linea guida ICH E6 sulle Gcp per i farmaci a uso umano, che deve comunque essere rispettata anche per le terapie avanzate. Gli studi clinici sulle terapie avanzate devono anche seguire il dettato del regolamento (EU) 536/2014 sui clinical trial.

Sfide specifiche che richiedono approcci mirati

La complessità delle terapie avanzate e del loro ciclo produttivo e di somministrazione al paziente richiedono di adottare accorgimenti particolari per il disegno e la condotta degli studi clinici, ad esempio a livello di tempi molto ristretti e controlli rigorosi per la gestione della catena logistica che collega ospedale e sito produttivo. Altri punti di criticità sono individuati nella frequente impossibilità di condurre trial contro placebo, la richiesta di una formazione specifica del personale che somministra questo tipo di terapie e la necessità di condurre un monitoraggio di follow-up molto a lungo termine.

A ciò si aggiunge anche la possibile difficoltà di generare sufficienti dati pre-clinici prima di giungere alla sperimentazione sull’uomo, a causa dell’incompatibilità di alcuni dati in vivo rispetto al profilo di safety atteso nell’uomo, o all’impossibilità di condurre studi di farmacocinetica pre-clinica o di dose-finding.

Le indicazioni per il disegno degli studi

Un’attenta valutazione dei rischi legati alla terapia – non solo per il paziente ma anche per gli operatori, i familiari e la progenie, ecc. – deve essere alla base dello sviluppo degli studi clinici per le Atmp. La linea guida indica che la popolazione dello studio dovrebbe essere scelta sulla base d considerazioni sia sul rapporto beneficio-rischio che sulla capacità di produrre dati interpretabili. Il primo parametro di valutazione dovrebbe mostrare un rapporto favorevole rispetto alle terapie già disponibili, con molta attenzione alle esposizioni di lungo periodo e/o irreversibili alla terapia sperimentale. Salvaguardie particolari dovrebbero essere previste anche per i pazienti pediatrici o per gli interventi sulle gestanti o sui feti. Andrebbe anche considerato il rischio potenziale di sensibilizzazione derivante dall’Amp nei pazienti che potrebbero venire sottoposti a trapianto, e quello che il paziente non possa sopravvivere a sufficienza per ricevere il trattamento, visti i lunghi tempi di produzione.

La linea guida discute anche la scelta delle dimensioni delle coorti di sperimentazione e quella del comparator, che deve riflettere i migliori standard di cura ove non sia possibile utilizzare comparatori attivi. Il ricorso al placebo deve essere valutato con attenzione, in particolare ove siano necessarie procedure invasive per il paziente. Lo studio dovrebbe essere sempre in cieco per i pazienti, anche se non sempre è possibile mantenerlo tale anche per i sanitari che li hanno in cura. In questo caso, il suggerimento è di effettuare una valutazione “blinded” degli esiti del trattamento da parte di un osservatore terzo.

Obiettivo primario degli studi early phase dovrebbe essere quello di definire i dosaggi da usare per gli studi pilota. Un esercizio complesso, che deve tenere conto della difficoltà di identificare le cellule attive e quelle responsabili degli effetti avversi, la possibile presenza di particelle inerti che potrebbero modificare la potenza o l’efficienza di trasduzione del trattamento, la possibile variabilità dei preparati ottenuti da prodotti autologhi e il diverso effetto terapeutico osservato a seconda dell’efficienza del processo di trasduzione e impianto. La descrizione e giustificazione della dose prescelta deve sempre essere fornita nel protocollo sperimentale, che deve anche indicare con chiarezza l’evento che segna la “fine” dello studio, soprattutto per le Atmp che richiedono follow-up di lungo periodo.

Gli aspetti di qualità del prodotto

Ogni persona è diversa, quindi le caratteristiche degli starting material ottenuti dai pazienti potrebbe presentare un grado non indifferente di variabilità, che deve venire considerato nella stesura delle specifiche del prodotto finale a base di cellule. Tra i fattori da considerare in questa analisi, l’impatto della malattia sulla qualità della materia prima e sulla variabilità del prodotto finale. Vista la bassa stabilità di quest’ultimo, inoltre, devono anche venire fornite istruzioni dettagliate per il trasporto e la conservazione delle terapie sperimentali, prevedendo – ove necessario –  anche data log per la registrazione delle temperature e dei tempi con cui sono stati effettuati i diversi passaggi della procedura.

La linea guida prevede anche la completa tracciabilità bidirezionale per le Atmp a base di cellule e tessuti umani, dal donatore al soggetto e dal soggetto al donatore. Questi dati devono essere conservati per almeno 30 anni dalla data di scadenza del prodotto, o più a lungo ove richiesto. La conservazione dei campioni può non essere sempre possibile a causa delle piccole quantità di materiali biologici disponibili. In questi casi, la linea guida dispone che sia possibile non conservare campioni per e Atmp autologhi o in caso di “matched donor scenario” (vanno comunque conservate fotografie e copie dell’etichettatura), mentre è necessario studiare e giustificare strategie appropriate negli altri casi.

Istruzioni dettagliate e validate devono essere fornite anche per la fase di ricostituzione della terapia Atmp prima della somministrazione da parte dei sanitari, che devono ricevere anche una formazione adeguata. Una particolare attenzione va prestata a specificare i solventi e gli altri materiali necessari, che possono anche venire forniti direttamente dallo sponsor.

Non meno importante è la considerazione da dare ai dispositivi medici che potrebbero essere associati alla somministrazione del trattamento. La linea guida specifica che in questo caso devono essere fornite le adeguate informazioni sulle caratteristiche, l’uso e le prestazioni dei dispositivi, che devono essere conformi ai requisiti del regolamento EU 2017/745.

Gestire i rischi del trattamento

Le terapie avanzate sono spesso associate da un profilo di rischio che richiede una grande attenzione nel corso della somministrazione per evitare effetti avversi potenzialmente anche gravi. Lo sponsor deve fornire ai sanitari informazioni dettagliate su tali rischi e sulle procedure di minimizzazione da adottare, oltre a informazioni sull’impatto potenziale di trattamenti precedenti, concomitanti o futuri.

Attenzione va prestata anche ai rischi per gli operatori, che devono ricevere tutte le necessarie informazioni su come maneggiare, somministrare e poi scartare quanto usato per erogare la terapia, soprattutto se essa contiene materiali biologici a rischio potenziale d’infezione.

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