L’approvazione europea dell’associazione di avelumab con axitinib si basa sui risultati dello studio JAVELIN Renal 101 che hanno dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto a sunitinib nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, indipendentemente dall’espressione del PD-L1

L’approvazione europea dell’associazione di avelumab con axitinib si basa sui risultati dello studio JAVELIN Renal 101 che hanno dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto a sunitinib nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, indipendentemente dall’espressione del PD-L1fff

Merck e Pfizer hanno annunciato che la Commissione Europea ha approvato l’associazione di avelumab più axitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma renale avanzato (RCC, Renal Cell Carcinoma).

L’approvazione si è basata sui risultati positivi di un’interim analysis dello studio di fase III JAVELIN Renal 101. Questi hanno dimostrato che avelumab in associazione con axitinib ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione della malattia o morte con una riduzione pari al 31% (HR: 0,69 [IC 95%: 0,574-0,825; p <0,0001]) e ha quasi raddoppiato il tasso di risposta obiettiva (ORR; 52,5% [IC 95%: 47,7-57,2] vs 27,3% [IC 95%: 23,2-31,6]) rispetto a sunitinib nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, indipendentemente dall’espressione del PD-L1.

Lo studio ha coinvolto pazienti appartenenti a tutti i gruppi di rischio prognostico dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). Un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival) è stato osservato in sottogruppi pre-identificati di pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione.

«In Europa l’incidenza del carcinoma renale è elevata. Per il tipo più comune, il carcinoma a cellule renali, continuiamo ad aver bisogno di ulteriori opzioni di trattamento, in particolare per i pazienti con patologia avanzata, dove gli esiti sono infausti – afferma James Larkin, consulente di Oncologia medica presso il Royal Marsden NHS Foundation Trust e Professore presso l’Institute of Cancer Research (ICR). – Abbiamo osservato un beneficio dimostrato di efficacia e un profilo di sicurezza e tollerabilità per avelumab in associazione ad axitinib in tutti i gruppi a rischio prognostico di pazienti con carcinoma renale avanzato. L’approvazione europea offre quindi un’importante opzione che può aiutare gli specialisti a ottimizzare le strategie di trattamento oltre la stratificazione del rischio».

Nel 2018, in Europa sono stati diagnosticati circa 136.500 nuovi casi di carcinoma renale e circa 54.700 persone sono morte a causa di questa patologia. Molti pazienti che convivono col RCC avanzato non ricevono ulteriori trattamenti dopo la terapia di prima linea, per motivi che possono includere un performance status scadente o eventi avversi correlati al trattamento iniziale. Per i pazienti con RCC metastatico il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 12%.

«La prima approvazione europea di un anti PD-L1 come parte di un trattamento in associazione per il carcinoma renale avanzato è frutto del nostro impegno rivolto ad offrire opzioni terapeutiche all’avanguardia a pazienti affetti da tumori difficili da trattare, come dimostra il nostro ampio programma di ricerca clinica JAVELIN – afferma Rehan Verjee, Global Head of Innovative Medicine Franchises di Merck Biopharma. – Il carcinoma renale avanzato è il più frequente tipo di tumore al rene e fa registrare il 90% delle diagnosi. Ci stiamo impegnando a rendere disponibile il prima possibile l’associazione di avelumab con axitinib ai pazienti affetti da carcinoma renale avanzato»

«L’approvazione della Commissione Europea all’associazione di avelumab con axitinib ha le potenzialità di offrire ad un maggior numero di pazienti affetti da carcinoma renale avanzato un nuovo trattamento di prima linea, consentendoci di portare avanti con la consueta passione quello che è il nostro impegno da più di dieci anni: fare di più a favore dei pazienti affetti da tumore del rene – dichiara Andy Schmeltz, Global President di Pfizer Oncology. – Ringraziamo tutti i ricercatori, i medici, le Associazioni, i pazienti e i loro familiari che ci hanno permesso di raggiungere questo risultato, continuando a lottare contro questo tipo di tumore».

La decisione della Commissione Europea segue quella della Food and Drug Administration (FDA) statunitense che ha approvato avelumab in associazione con axitinib per il trattamento di prima linea di pazienti con RCC avanzato nel maggio 2019. Un’ulteriore domanda relativa ad avelumab in associazione con axitinib nell’RCC non resecabile o metastatico è stata presentata in Giappone a gennaio 2019.

Inoltre, in seguito a questa approvazione, è stata aggiornata la sezione “Posologia” del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di avelumab. La dose raccomandata di avelumab in monoterapia è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell’arco di 60 minuti ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di avelumab in associazione con axitinib è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell’arco di 60 minuti ogni 2 settimane e axitinib di 5 mg assunto per via orale due volte al giorno (a distanza di 12 ore) a stomaco pieno o vuoto fino alla progressione della malattia o fino ad una tossicità inaccettabile.

Dati dello studio clinico JAVELIN Renal 101 di supporto all’approvazione

L’approvazione si è basata su  un’interim analysis dello studio di Fase III JAVELIN Renal 101, randomizzato, multicentrico, open-label relativo ad avelumab in associazione con axitinib in 886 pazienti con RCC avanzato o metastatico non trattato con una componente cellulare chiara. Lo studio ha coinvolto pazienti di tutti i gruppi prognostici (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium [IMDC]: il 21% favorevole, il 62% intermedio e l’11% scarso; Memorial Sloan Kettering Cancer Center [MSKCC]: il 22% favorevole, il 65% intermedio e l’11% scarso).

I principali parametri utilizzati per valutare l’efficacia sono stati la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da una Blinded Independent Central Review (BICR), utilizzando RECIST v1.1 e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato caratterizzato dalla positività per PD-L1 (livello di espressione PD L1 ³1%).

La PFS valutata da una BICR per RECIST v1.1 e l’OS indipendente dall’espressione di PD-L1, la risposta obiettiva, il tempo di risposta (TTR, Time To Response), la durata della risposta (DOR, Duration of Response) e la sicurezza sono stati considerati endpoint secondari. Lo studio sta proseguendo per la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

Nell’analisi, avelumab in associazione con axitinib ha migliorato significativamente la PFS mediana rispetto a sunitinib di oltre cinque mesi nei pazienti, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (13,3 mesi [IC al 95%: 11,1-15,3] rispetto a 8,0 mesi [IC al 95%: 6,7-9,8]). Durante il follow-up mediano relativo all’OS di 19 mesi, i dati per l’altro endpoint dell’OS dello studio erano prematuri, con il 27% dei decessi e lo studio è proseguito come previsto. Il rapporto di rischio per OS nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib rispetto a sunitinib era 0,80 (IC 95%: 0,616 – 1,027) nell’analisi intermedia.

Le reazioni avverse più comuni sono state: diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), riduzione dell’appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), mal di testa (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%).

Il programma di sviluppo clinico JAVELIN

Il programma di sviluppo clinico per avelumab, noto come JAVELIN, coinvolge almeno 30 programmi clinici e più di 10.000 pazienti sono valutati per oltre 15 diversi tipi di tumore che comprendono, oltre all’RCC,  il carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea, i tumori della testa e del collo, il carcinoma a cellule di Merkel, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma uroteliale.

Avelumab

Avelumab è un anticorpo umano diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death, PD) PD-L1. In modelli preclinici, avelumab ha dimostrato di attivare sia il sistema immunitario innato, sia quello adattativo. Bloccando l’interazione di PD-L1 con i recettori PD-1, avelumab ha dimostrato, nei modelli preclinici, di riattivare la risposta immunitaria antitumorale mediata da cellule T.

Nel novembre 2014, Merck e Pfizer hanno annunciato un’alleanza strategica globale per lo sviluppo e la commercializzazione congiunta di avelumab.

Indicazioni approvate di avelumab

La Commissione Europea ha autorizzato l’uso di avelumab in associazione con axitinib per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC).

Nel settembre 2017 la Commissione europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per avelumab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (Merkel Cell Carcinoma, MCC) metastatico.

Negli Stati Uniti, avelumab in associazione con axitinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da RCC avanzato. La FDA ha concesso anche un’approvazione accelerata per avelumab nel trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma a cellule di Merkel metastatico (mMCC, metastatic Merkel Cell Carcinoma) e pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (mUC, metastatic Urothelial Carcinoma) che presentano una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia a base di platino o con una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Queste indicazioni sono approvate con un processo accelerato basato sul tasso e sulla durata di risposta del tumore. L’approvazione continuativa per queste indicazioni può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico nei trial di conferma.

A livello globale, avelumab è approvato in 50 Paesi con la maggior parte di queste approvazioni in un’ampia indicazione che non è specifica ad una linea limitata di trattamento.

Avelumab è attualmente approvato per i pazienti con MCC in oltre 50 paesi in tutto il mondo. Anche la maggior parte di queste approvazioni è relativa ad un’ampia indicazione non  limitata ad una linea specifica di trattamento.

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