Nelle pazienti con tumore al seno HER2+ in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (come quelle con coinvolgimento dei linfonodi) i risultati a sei anni dello studio APHINITY confermano il massimo incremento della sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS, invasive disease-free survival) e una riduzione del 28% del rischio di recidiva o decesso, corrispondente a un beneficio clinico pari al 4,5% con l’aggiunta di pertuzumab a trastuzumab e chemioterapia. Con un follow-up più lungo, l’effetto terapeutico si osserva indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali. Il braccio trattato con pertuzumab ha registrato un numero inferiore di decessi; i dati sulla sopravvivenza complessiva sono tuttavia ancora immaturi, pertanto in questa analisi ad interim non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa
Roche, il Breast International Group (BIG), l’Institut Jules Bordet Clinical Trials Support Unit (IJB-CTSU) e Frontier Science Foundation (FS) hanno annunciato i dati della seconda analisi ad interim relativa alla sopravvivenza globale (OS, overall survival) dello studio di fase III APHINITY, che valuta l’aggiunta di pertuzumab a trastuzumab e chemioterapia come trattamento adiuvante (dopo l’intervento chirurgico) per le pazienti con carcinoma mammario in fase precoce HER2-positivo. L’analisi presentata è stata condotta ad un follow-up mediano di circa 74 mesi (rispetto ai circa 45 mesi dell’analisi primaria del 2017) e include anche dati aggiornati e descrittivi sulla iDFS e sulla sicurezza cardiaca.
«La presentazione dei dati dello studio APHINITY con un follow up mediano di oltre 6 anni, conferma il beneficio dell’aggiunta del pertuzumab alla terapia standard consistente in chemioterapia e trastuzumab, e permette di definire con maggior precisione il rapporto rischio/beneficio e di indentificare le pazienti per le quali questo rapporto è più favorevole – afferma Pierfranco Conte, Ordinario Oncologia Medica all’Università di Padova, Direttore Oncologia Medica 2, Istituto Oncologico Veneto IRCCS. – I dati aggiornati confermano la sicurezza cardiaca a lungo termine e il vantaggio assoluto in sopravvivenza libera da malattia, che è del 4,5% nelle pazienti con linfonodi positivi, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali. Pertanto, in questo modo, è possibile definire il nuovo standard terapeutico per questa tipologia di pazienti».
«Questi risultati dimostrano l’importanza di un follow-up più lungo di APHINITY, e confermano ulteriormente il regime basato su pertuzumab come standard di cura per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo ad alto rischio di recidiva, come quelle con malattia con coinvolgimento dei linfonodi» – aggiunge Martine Piccart, MD, PhD, co-fondatrice e direttore scientifico del BIG presso l’Institut Jules Bordet.
«L’obiettivo del trattamento adiuvante è quello di offrire a ogni paziente con carcinoma mammario in fase precoce le migliori possibilità di cura – afferma Levi Garraway, MD, PhD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. – Questi nuovi dati con un follow-up più lungo mostrano gli effetti a lungo termine del regime a base di pertuzumab, confermando un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva».
In questa analisi, nella popolazione complessiva dello studio il regime basato su pertuzumab ha ridotto del 24% il rischio di ricaduta di malattia o di decesso per carcinoma mammario rispetto a trastuzumab, chemioterapia e placebo (HR = 0,76; IC 95% 0,64-0,91). A sei anni, il 90,6% delle pazienti nel braccio pertuzumab non ha osservato alcuna recidiva di tumore mammario, rispetto all’87,8% nel braccio placebo, con un beneficio assoluto del 2,8%.
Coerentemente con l’analisi primaria, l’effetto maggiore continua a essere osservato nelle pazienti ad alto rischio di recidiva, come quelle con malattia linfonodo-positiva. In queste pazienti, con il regime a base di pertuzumab si è verificata una riduzione del 28% del rischio di recidiva o di morte rispetto a trastuzumab, chemioterapia e placebo (HR = 0,72; IC 95% 0,59-0,87). Questo corrisponde a un miglioramento assoluto dell’iDFS a sei anni del 4,5% (87,9% vs 83,4%).
Grazie a un follow-up più lungo, l’effetto terapeutico del regime a base di pertuzumab viene osservato indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali (HR).
Nel braccio di pazienti trattate con il regime a base di pertuzumab è stato osservato un minor numero di decessi (125 vs 147 HR = 0,85; IC 95%: 0,67-1,07); tuttavia per il momento i dati rimangono immaturi.
Lo studio APHINITY continua, come previsto, con la terza analisi ad interim dell’OS prevista per il 2022. L’osservazione a lungo termine di queste pazienti è molto importante per determinare un possibile beneficio in termini di sopravvivenza.
Non sono emersi nuovi eventi avversi a livello cardiaco. Il profilo di sicurezza del regime a base di pertuzumab è stato coerente con quello osservato nell’analisi primaria e negli studi precedenti. La percentuale di eventi cardiaci primari registrati nel braccio con il regime basato su pertuzumab è stata dello 0,8%, rispetto allo 0,3% del braccio placebo.
Sulla base dei risultati positivi dell’analisi primaria dello studio, presentata nel 2017, pertuzumab è stato approvato per il trattamento adiuvante del tumore al seno in fase precoce (eBC) per le pazienti ad alto rischio di recidiva in oltre 86 Paesi, inclusi gli Stati Uniti e tutta la UE. A oggi, oltre 150.000 pazienti sono state trattate con il regime a base di pertuzumab in questo contesto. Il regime è stato anche riconosciuto in diverse linee guida internazionali, tra le quali quelle della St Gallen International Breast Cancer Conference e quelle di NCCN, ASCO ed ESMO, che lo raccomandano come trattamento standard adiuvante per le pazienti con eBC HER2-positivo ad alto rischio di recidiva.
Lo studio APHINITY
APHINITY (Adjuvant Perjeta and Herceptin IN Initial TherapY in Breast Cancer, NCT01358877/ BO25126/ BIG 4-11) è uno studio clinico internazionale a due bracci di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che sta valutando l’efficacia e la sicurezza di pertuzumab più trastuzumab e chemioterapia rispetto a trastuzumab e chemioterapia come terapia adiuvante in 4805 pazienti con eBC HER2-positivo operabile.
L’endpoint primario di efficacia dello studio APHINITY è la iDFS, che in questo studio è definita come il tempo in cui una paziente vive senza recidiva del carcinoma mammario invasivo in qualsiasi sede, o senza morte per qualsiasi causa dopo il trattamento adiuvante.
Gli endpoint secondari comprendono la sicurezza cardiaca e complessiva, la OS, la sopravvivenza libera da malattia e la qualità della vita. Lo studio continuerà a seguire le partecipanti fino a dieci anni complessivi di follow-up.
Pertuzumab
Pertuzumab è un farmaco che ha come target il recettore HER2, una proteina presente fisiologicamente sulla superficie di molte cellule, ma che viene espresso a livelli estremamente alti sulla superficie delle cellule dei tumori HER2-positivi. Pertuzumab è stato specificamente concepito per impedire che il recettore HER2 si unisca (o dimerizzi) con altri recettori della famiglia HER (EGFR/HER1, HER3 e HER4), un processo che si ritiene svolga un ruolo nella crescita e nella sopravvivenza del tumore.
Il legame di pertuzumab a HER2 può inoltre segnalare al sistema immunitario di distruggere le cellule tumorali.
Si ritiene che i meccanismi d’azione di pertuzumab e trastuzumab si completino, poiché entrambi si legano al recettore HER2, ma in posizioni diverse.
La combinazione di pertuzumab e trastuzumab fornisce un blocco duplice – e pertanto più completo – delle vie di segnalazione di HER2, limitando la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.
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