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Il tumore al seno (carcinoma mammario)

28 novembre 2018

I tumori al seno sono malattie eterogenee che si differenziano per caratteristiche istologiche e per sottotipi molecolari nonché in base allo stadio.

Tipi istologici di tumore della mammella

I tumori al seno si sviluppano principalmente da cellule degli epiteli che rivestono i lobuli (parte secernente) o i dotti lattiferi. Nel primo caso si parla di tumori lobulari, nel secondo di tumori duttali. Entrambi i tipi possono essere in situ (intraepiteliali) o invasivi (frequentemente adenocarcinomi) e possono trovarsi a vari stadi.

Altri rari tipi istologici epiteliali sono tumori papillari, cribriformi, metaplastici, tubulari, mucinosi, midollari, apocrini.

Forme più rare si formano da cellule non epiteliali, ma dello stroma di sostegno.

Vi sono inoltre il carcinoma mammario infiammatorio, i tumori del capezzolo e i tumori della mammella maschile.

Sottotipi molecolari di tumori al seno

I sottotipi molecolari si distinguono in base a:

presenza di recettori degli ormoni femminili (HR+), cioè estrogeno (ER-positivi) e progesterone (PR-positivi),
sovraespressione della proteina HER2, dovuta a eccesso di copie del gene HER2. La proteina HER2 è il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano che stimola la crescita del recettore della tirosin-chinasi, presente sulla superficie di alcune cellule tumorali.

Nei tumori positivi ai recettori per gli ormoni, la replicazione e la divisione cellulare sono attivate quando gli ormoni si legano ai recettori. I tumori con espressione dei recettori ormonali (HR+) sono anche chiamati luminali e possono avere attività proliferativa bassa (malattia indolente, luminale A) o elevata (malattia aggressiva, luminale B).

Altri sottotipi molecolari sono chiamati basal like e sono caratterizzati dall’aumentata espressione delle citocheratine (mioepiteliali) basali (CK5/6 e CK 17). Sono inoltre HER2 negativi e negativi ai recettori per gli ormoni.

Vi è inoltre il sottotipo triplo negativo (negativo sia per i recettori degli estrogeni e del progesterone sia per quelli di HER2, quindi non ormonosensibile e privo di amplificazione di HER2).

È inoltre stato individuato un profilo di espressione genica ECM3, caratterizzato da aumentata presenza di proteine della matrice in combinazione con cellule mielodi.

Sono noti due geni, BRCA1 e BRCA2, le cui mutazioni sembrano associate a un aumentato rischio di sviluppare tumore al seno, ma non a una variazione della sopravvivenza.

Il tumore al seno avanzato

I criteri per la stadiazione del tumore al seno sono periodicamente rivisti e aggiornati. Comunque, il tumore al seno si definisce avanzato quando cellule provenienti dal tumore primitivo, inizialmente localizzato alla mammella, si sono diffuse in altre parti rispetto al punto d’origine.

Allo Stadio III il carcinoma mammario è localmente avanzato cioè diffusamente propagato ai linfonodi e/o ad altri tessuti dell’area della mammella.

Allo Stadio IV il carcinoma mammario è metastatico. Gli organi più colpiti sono fegato, ossa, polmoni, linfonodi, cute e cervello.

Il tumore al seno avanzato può essere asintomatico, tuttavia, quando i sintomi si presentano, tipologia e frequenza dipendono dalle dimensioni e dalla sede delle metastasi. Tra i principali:

dolore alle ossa
malessere o dolore al petto
ulcerazioni della pelle
gonfiore dell’arto superiore omolarerale alla mammella con il tumore
perdita di peso
dolore addominale
affanno

Talvolta, il tumore primario può essere individuato in un momento successivo rispetto alla comparsa dei sintomi del tumore metastatico.

Il tumore al seno avanzato è diverso dal tumore al seno in fase precoce per molti aspetti: le esigenze delle donne, che devono imparare a convivere con la patologia e con le sue conseguenze fisiche e psicologiche, le opzioni di trattamento, gli obiettivi delle cure, che in questa fase puntano a rallentare l’avanzamento della malattia, alleviarne i sintomi e mantenere la qualità di vita del paziente.

Fattori di rischio del tumore al seno e del tumore al seno avanzato

Nonostante l’intenso lavoro di ricerca dedicato alla previsione dei rischi di ricaduta e progressione del tumore al seno e della sua propagazione ad altre aree del corpo, non si sono ancora ben comprese le ragioni dell’estrema variabilità del comportamento di questo tumore da paziente a paziente.

I principali fattori di rischio per lo sviluppo del tumore al seno sono ormai stati identificati: età, storia familiare, determinati geni, storia mestruale e riproduttiva, stili di vita. Non è invece ancora noto se questi stessi fattori abbiano un effetto specifico sul rischio di progressione o di metastasi. Un’ipotesi accreditata è che le cellule dei tumori in fase iniziale subiscano delle mutazioni per trasformarsi in cellule capaci di dare metastasi e che, in generale, i tumori localmente avanzati e/o di dimensioni maggiori comportino un più alto rischio di metastatizzazione. Gli ultimi studi mostrano come sia importante valutare in primis la biologia e non soltanto le dimensioni per fare una stima sulla possibile aggressività del tumore.

Alcuni marker molecolari, come la presenza di recettori degli ormoni e fattori di crescita, possono risultare utili nella previsione dell’aggressività di un tumore al seno e nella valutazione prognostica; tuttavia, molto resta ancora da scoprire sui meccanismi di progressione e sulle metastasi, e non è ancora possibile stabilire con certezza la prognosi per un determinato soggetto.

Possibilità terapeutiche per il tumore della mammella

Diverse opzioni terapeutiche sono in grado di bloccare i recettori ormonali e, quindi, i tumori ormonosensibili (ER+ o PR+). Le terapie ormonali agiscono impedendo agli estrogeni di legarsi alle cellule tumorali e possono agire con due meccanismi:

inibizione della produzione di estrogeni da parte dell’organismo e quindi riduzione dei livelli di estrogeni
riduzione del numero di recettori per gli estrogeni sulle cellule.

Per i tumori HER2+ (positivi per il fattore di crescita epidermico umano 2 cioè con iperespressione della proteina HER2), considerati più aggressivi a qualsiasi stadio, esistono trattamenti bersaglio come gli anticorpi monoclonali e gli inibitori tirosin-chinasi anti-HER2. Per la forma HER2-positiva ci sono anche farmaci in fase di studio.

Per le forme HR+/HER- sono disponibili opzioni terapeutiche anche nelle fasi metastatiche, come ribociclib e palbociclib.

Per il sottotipo triplo negativo (non ormonosensibile e privo di amplificazione di HER2) si usa la chemioterapia, e non le terapie ormonali né quelle anti-HER2, perché mancano i bersagli contro i quali queste terapie sono dirette. Tuttavia si stanno aprendo nuove opzioni compresi trattamenti immunoterapici in aggiunta ai chemioterapici tradizionali.

Terapie per il tumore al seno avanzato

Come detto, gli obiettivi di cura di un tumore al seno avanzato sono diversi da quello di un tumore in fase precoce e sono finalizzati a cronicizzare la malattia garantendo una qualità di vita sostenibile il più a lungo possibile.

Oggi, la sopravvivenza mediana globale della malattia metastatica è aumentata grazie ai progressi diagnostico/terapeutici, alla disponibilità di nuovi farmaci antitumorali e di migliori terapie di supporto, a un’integrazione più efficace delle terapie sistemiche (come la chemioterapia, la terapia ormonale e la terapia a bersaglio molecolare o terapia target sul recettore HER2 o su altri specifici bersagli molecolari) con le terapie locali (come la chirurgia e la radioterapia).

Sono inoltre disponibili nuove terapie specifiche per lo stadio avanzato: si tratta di terapie che colpiscono alcuni enzimi, le chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per replicarsi e quindi per formare le metastasi. Questi farmaci bloccano l’azione degli enzimi, rallentando così la duplicazione delle cellule malate. Sono indicati nel trattamento di chi ha un tumore ormono-responsivo e negativo al recettore HER2 in associazione a una terapia ormonale.

Diagnosi del tumore mammario

I test impiegati per la diagnosi delle pazienti includono generalmente:

Biopsia della mammella, effettuata con metodiche quali ago aspirato, biopsia con ago a scatto (che impiega un ago di calibro maggiore), tecnica con guida stereotassica o ecotomografica, oppure tecnica a mano libera
Marker tumorali, esame del sangue per la ricerca di proteine prodotte dalle cellule tumorali per valutarne l’andamento durante le terapie antitumorali
Scintigrafia ossea, tecnica di medicina nucleare per valutare se il tumore è diffuso alle ossa
Test BRCA1 e BRCA2, esame del sangue per valutare la presenza di mutazioni dei geni BRCA che indicano una maggiore predisposizione a sviluppare un tumore della mammella e dell’ovaio
Biopsia di conferma, eseguita per valutare se le cellule tumorali sono cambiate rispetto alla prima diagnosi
TAC (Tomografia assiale computerizzata), tecnica radiologica per valutare la diffusione della malattia a organi quali ossa, fegato, polmoni, cervello e linfonodi
Mammografia, per lo screening del tumore alla mammella e l’identificazione dei noduli al seno
Risonanza Magnetica (RM), per l’identificazione del nodulo o la valutazione di un’alterazione anomala rilevata da una mammografia
Tomografia a Emissione di Positroni (o PET, dall’inglese Positron Emission Tomography), tecnica di medicina nucleare in grado di valutare, tramite l’utilizzo di apposite sostanze chiamate traccianti, la presenza della malattia in altri organi
Ecografia, tecnica che usa onde sonore ad alta frequenza per creare immagini all’interno del corpo per vedere se una massa è solida o liquida
Radiografia, in oncologia può essere utilizzata, a discrezione del medico, in vari momenti: per fare la diagnosi, per stabilire lo stadio della malattia, per valutarne l’evoluzione.