La combinazione dabrafenib + trametinib è oggi disponibile come trattamento adiuvante nei pazienti con melanoma al III stadio, ovvero ad alto rischio, positivi per la mutazione BRAF dopo la completa resezione chirurgica. Nei pazienti che presentano questa variazione del DNA (circa il 50%) la combinazione di dabrafenib e trametinib si è dimostrata efficace nel ridurre notevolmente il rischio che il tumore si ripresenti. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di dabrafenib e trametinib di Novartis per il trattamento del melanoma adiuvante, riconoscendone l’innovatività piena.

La nuova indicazione dabrafenib + trametinib come trattamento precauzionale da somministrare dopo la resezione chirurgica nei pazienti con melanoma BRAF+ ad alto rischio di recidiva rende questo trattamento la prima terapia di precisione che previene la ricomparsa del tumore
La nuova indicazione di dabrafenib/trametinib come trattamento precauzionale da somministrare dopo la resezione chirurgica nei pazienti con melanoma BRAF+ ad alto rischio di recidiva rende questo trattamento la prima terapia di precisione che previene la ricomparsa del tumore

Dabrafenib va a colpire il gene alterato e, in combinazione con trametinib, che ha come bersaglio MEK (un’altra proteina che favorisce la divisione cellulare), permette di controllare il processo di proliferazione del tumore.

I farmaci che devono la propria efficacia alla capacità di colpire un bersaglio specifico, già utilizzati nel trattamento dei pazienti che hanno sviluppato metastasi, hanno dimostrato di poter essere efficaci anche quando somministrati prima che la malattia si ripresenti.

«La storia dell’evoluzione del melanoma accompagna quella del progresso scientifico. Oggi, grazie alla diagnosi precoce e ai progressi della ricerca scientifica possiamo dire di aver riscritto la storia di questa malattia – spiega Paola Queirolo, direttore della Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari–Istituto Europeo di Oncologia di Milano. – Stiamo vivendo un nuovo capitolo della cura del melanoma, in cui l’avvento della medicina di precisione ha permesso di avere opzioni terapeutiche efficaci anche nella fase adiuvante. Con la combinazione dabrafenib/trametinib, dopo la cronicizzazione della malattia nella fase avanzata (IV stadio), possiamo aumentare la probabilità di guarigione dei pazienti con malattia in fase precoce (stadio III) e con mutazione BRAF che potenzialmente hanno un maggiore rischio di recidiva».

«Il trattamento con dabrafenib e trametinib si è dimostrato efficace perché agisce in maniera selettiva “spegnendo” l’attività continuativa della proteina BRAF generata a seguito della mutazione genica, bloccando l’evoluzione del tumore e garantendo un’elevata efficacia e una maggiore aspettativa di vita, nelle fasi più precoci del melanoma, riducendo notevolmente il rischio di recidive – commenta Michele Del Vecchio, responsabile dell’Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano. – Le precedenti opzioni terapeutiche approvate, avevano un alto livello di tossicità e scarsi vantaggi in termini di sopravvivenza».

La nuova indicazione dabrafenib + trametinib come trattamento precauzionale da somministrare dopo la resezione chirurgica nei pazienti ad alto rischio di recidiva si basa sui risultati dello studio COMBI-AD.

Nello studio COMBI-AD, rispetto al placebo, la combinazione ha prodotto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva (il tasso di RFS a 3 anni è stato del 59% per la combinazione contro il 40% del placebo), riducendo del 51% il rischio di recidiva; nei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 3 anni è stato dell’86% rispetto al 77% del placebo (HR 0,57; 95% CI, 0,42 to 0,79; P = 0,0006).

Diagnosi, prognosi e possibilità di trattamento del melanoma

Per il melanoma diagnosticato in uno stadio precoce, la chirurgia costituisce il trattamento standard ed è associata a una buona prognosi a lungo termine. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 98% nei pazienti in stadio I e del 90% nei pazienti in stadio II, quando il tumore è presente soltanto nello strato cutaneo, a qualche millimetro in profondità. Se il tumore invece è progredito ai linfonodi vicini le cose cambiano. I pazienti che, alla diagnosi, presentano malattia allo stadio III (circa il 15% di tutte le nuove diagnosi di melanoma) sono ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica e sono caratterizzati da una prognosi significativamente peggiore.

Negli ultimi anni sono stati individuati dei geni che, se mutati, sono responsabili della proliferazione incontrollata delle cellule di melanoma. Fra questi il gene BRAF, le cui alterazioni sono presenti in circa la metà dei pazienti. Quando è mutato, il gene  BRAF produce una proteina anomala che non funziona più correttamente inviando un segnale di moltiplicazione alla cellula anche quando non dovrebbe, dando luogo quindi alla replicazione non controllata delle cellule tumorali. Per questo nei pazienti ad alto rischio (III stadio), gli esperti raccomandano l’esecuzione del test per la determinazione dello stato mutazionale di BRAF, un test di laboratorio, eseguito su un campione di tessuto prelevato tramite biopsia.

«Il gene BRAF ha un ruolo fondamentale nel controllo della proliferazione dei melanociti, le cellule da cui origina il melanoma. Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni del gene BRAF, che quando iper espresso è in grado di attivare in maniera abnorme la proliferazione cellulare neoplastica» – afferma Giuseppe Palmieri, Presidente dell’Intergruppo Melanoma Italiano (IMI), responsabile Unità di Genetica dei Tumori, ICB-CNR Sassari.

Soltanto sulla base del risultato del test e della valutazione del paziente da parte di un team multidisciplinare, si potrà scegliere la migliore strategia terapeutica per ogni singolo paziente. Dermatologo, oncologo medico, chirurgo, anatomopatologo, medico di medicina nucleare, radiologo, infermiere specializzato, psicologo sono chiamati, ognuno secondo la rispettiva competenza, a lavorare per la presa in carico complessiva del paziente.

«Il dermatologo è il primo specialista di riferimento per identificare il melanoma, monitorare i pazienti a rischio e sensibilizzarli sull’importanza dei controlli periodici. Per questi motivi si tratta di una figura di riferimento e parte integrante del team multidisciplinare che ha in carico il paziente con melanoma – spiega Ignazio Stanganelli, Responsabile Centro di Oncologia dermatologica IRCCS I.R.S.T. – Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori e Professore Associato Clinica Dermatologica Univ. di Parma. – Il melanoma è al secondo posto, per incidenza, tra i tumori sotto i cinquant’anni nei maschi e al terzo nella medesima fascia d’età tra le donne. Educazione della popolazione e diagnosi precoce sono gli strumenti più efficaci per riconoscere il prima possibile questo tumore e curarlo di conseguenza».

Diffusione del melanoma in Italia

In Italia i casi di melanoma sono in continuo aumento. Nel 2019 sono attesi 12.300 nuovi casi di melanoma (6.700 negli uomini e 5.600 nelle donne), con un tasso di crescita elevato: +3,4% per anno nella popolazione maschile e +2,8% in quella femminile rispetto all’anno precedente. Complessivamente, nel corso della vita si ammala un uomo su 66 e una donna su 85 [AIOM-AIRTUM, I numeri del cancro 2019].

«Novartis è da sempre impegnata nella ricerca delle soluzioni più innovative per dare delle risposte efficaci ai bisogni insoddisfatti dei pazienti. È quindi per noi fonte di grande orgoglio poter rendere disponibile, anche in Italia, l’unica target therapy  in fase adiuvante per questa popolazione di pazienti ad alto rischio. La medicina di precisione è la grande speranza per il futuro e con questa nuova opzione terapeutica riconfermiamo il nostro impegno nel reimmaginare la medicina a beneficio dei pazienti» – conclude Luigi Boano, General Manager Novartis Oncology.

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