I dati di follow-up a lungo termine mostrano che l’88% dei pazienti con adrenoleucodistrofia cerebrale trattati con Lenti-DTM nello studio Starbeam (ALD-102) senza disabilità funzionali maggiori (MFD) a due anni di osservazione, sono rimasti tali fino a cinque anni di follow-up.

terapia genica adrenoleucodistrofia cerebrale
Presentati nuovi dati sulla sicurezza e sull’efficacia della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche Lenti-D per l’adrenoleucodistrofia cerebrale

bluebird bio ha annunciato in occasione del 13° Congresso della European Pediatric Neurology Society (EPNS) ad Atene, i risultati aggiornati del programma di sviluppo clinico per la sua terapia genica sperimentale Lenti-D in pazienti affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD). Presentazione orale: “Sperimentazione di Fase II/III per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche Lenti-D per l’adrenoleucodistrofia cerebrale“.

La CALD è una rara malattia genetica a rapida progressione che può portare a una grave perdita delle funzioni neurologiche e alla morte.

La Fase II/III dello studio Starbeam (ALD-102) valuta l’efficacia e la sicurezza di Lenti-D in ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da CALD.

«Con il più lungo follow-up della Fase II/III dello studio Starbeam esteso ora fino a cinque anni, i dati mostrano che tutti i ragazzi affetti da CALD trattati con Lenti-D, e che non presentavano disabilità funzionali maggiori (MFD) a 24 mesi, hanno continuato a essere liberi da MFD. È importante sottolineare che non sono stati segnalati casi di fallimento del trapianto o mortalità correlata al trattamento, e gli eventi avversi erano generalmente coerenti con il condizionamento mieloablativo – afferma David Davidson, Chief Medical Officier di bluebird bio. – Questi risultati suggeriscono che Lenti-D potrebbe rappresentare un potenziale trattamento per la CALD, e ci auguriamo possa diventare un’opzione terapeutica per i ragazzi e le loro famiglie colpite da questa malattia con effetti devastanti».

Risultati aggiornati dello Studio Starbeam (ALD-102)

Lo studio di Fase II/III Starbeam ha raggiunto il target di arruolamento.

Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al 25 aprile 2019 e riflettono una popolazione totale di 32 pazienti con un follow-up mediano di 21,2 mesi (0,0-60,2).

Dei 32 pazienti trattati con Lenti-D al 25 aprile 2019, 15 hanno completato lo studio ALD-102 e sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine, 14 sono stati coinvolti nello studio e 3 non fanno più parte dello studio.

L’endpoint primario di efficacia dello studio è dato dalla percentuale di pazienti che al mese 24 raggiungono la sopravvivenza libera da MFD.

Le MFD, comunemente attribuite alla CALD e ritenute in grado di pregiudicare le capacità del paziente di vivere in maniera indipendente, consistono in sei invalidità gravi:

  • la perdita della capacità di comunicare,
  • la cecità corticale,
  • la necessità di nutrizione parenterale,
  • l’incontinenza totale,
  • la dipendenza dalla sedia a rotelle,
  • la perdita completa dei movimenti volontari.

Dei pazienti che hanno raggiunto i 24 mesi di follow-up e hanno completato lo studio, l’88% (N=15/17) continua ad essere in vita e libero da MFD in uno studio di follow-up a lungo termine.

I 14 pazienti attualmente coinvolti nello studio hanno meno di 24 mesi di follow-up, ma non presentano alcuna evidenza di MFD. Il follow-up più lungo degli ulteriori 14 pazienti è stato di 20,4 mesi.

Tre pazienti non hanno soddisfatto o non soddisferanno l’endpoint primario di efficacia; due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore e uno ha manifestato una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio, con conseguenti MFD e decesso.

Gli endpoint di efficacia secondari ed esplorativi hanno incluso:

  • variazioni del punteggio della funzionalità neurologica (NFS), una scala di 25 punti usata per analizzare la gravità di una grave disfunzione neurologica valutando 15 sintomi nell’ambito di sei categorie;
  • la progressione cerebrale del gadolinio (GdE), un indicatore di infiammazione attiva nel cervello;
  • la variazione del punteggio di Loes, una misura mediante Risonanza Magnetica delle alterazioni della sostanza bianca nella CALD.

Dei 32 pazienti trattati, 30 avevano un NFS stabile dopo il trattamento con Lenti-D, definito come NFS <4, senza una variazione >3 rispetto al basale.

Il punteggio di Loes generalmente si è stabilizzato entro 12-24 mesi e l’intensificazione GdE+ si è risolta nella maggior parte dei pazienti dopo il trattamento con Lenti-D.

L’endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti che manifestano malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) acuta di grado ≥2 o GvHD cronica a 24 mesi post-trattamento.

La GvHD è una condizione che può verificarsi dopo l’allo-trapianto di CSE in cui le cellule donate vedono l’organismo del ricevente come estraneo e lo attaccano.

Non sono stati segnalati casi di GvHD acuta o cronica dopo il trattamento con Lenti-D e non sono stati riscontrati casi di fallimento del trapianto, oncogenesi al sito di inserzione o presenza di lentivirus replicazione-competenti.

Il profilo di sicurezza di Lenti-D è generalmente coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano e ciclofosfamide, il regime preparatorio standard completato prima del trapianto.

Tre eventi avversi (EA) sono stati ritenuti potenzialmente correlati al trattamento con Lenti-D e includono cistite virale mediata da virus BK (N=1, grado 3) e vomito (N=2, grado 1); tutti e tre si sono risolti utilizzando protocolli standard.

«Osservare l’impatto che la CALD ha sui giovani pazienti trattati nel mio centro e le loro famiglie mi dà modo di comprendere come vi sia la necessità urgente di ulteriori opzioni di trattamento – afferma Caroline Sevin, M.D. del Dipartimento di Neurologia Pediatrica, dell’Hôpital Bicêtre-Hôpitaux Universitaires Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, in Francia, nonché sperimentatrice nello studio Starbeam. – I dati aggiornati dello studio Starbeam sono incoraggianti in quanto non vi sono segnalazioni di malattia del trapianto contro l’ospite né di fallimento del trapianto post-trattamento con Lenti-D; inoltre Lenti-D utilizza le cellule del bambino stesso, eliminando la necessità di un donatore, pertanto vengono meno anche le complicanze che potrebbero derivare dall’uso di cellule di un donatore».

Informazioni aggiuntive sul programma di sviluppo clinico per Lenti-D

bluebird bio sta attualmente arruolando pazienti per uno studio di Fase III (ALD-104) finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza di Lenti-D dopo condizionamento mieloablativo con busulfano e fludarabina in pazienti affetti da CALD.

bluebird sta conducendo, inoltre, uno studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia (LTF-304) per pazienti che abbiano partecipato agli studi sponsorizzati da bluebird bio di Lenti-D per la CALD.

Designazioni della terapia genica Lenti-D

L’Agenzia europea per i farmaci (EMA) ha conferito alla terapia genica Lenti-D per il trattamento di CALD la designazione di farmaco prioritario (PRIME) nel luglio 2018 e, precedentemente, quella di prodotto medicinale orfano per Lenti-D.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha inoltre concesso a Lenti-D lo status di farmaco orfano per Malattia Pediatrica Rara e la designazione di Breakthrough Therapy (terapia innovativa) per il trattamento della CALD.

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