Alnylam Pharmaceuticals ha annunciato che il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) Dell’agenzia Europea per i Medicinali (EMA) si è espresso positivamente in merito all’autorizzazione all’immissione in commercio e raccomanda l’approvazione di givosiran, un agente terapeutico RNAi mirato all’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP) in adulti e adolescenti da 12 anni in su.

Il CHMP dell'EMA ha espresso parere favorevole a concedere l'autorizzazione all'immissione in commercio di givosiran per la porfiria epatica acuta in pazienti di età dai 12 anni
Il CHMP dell’EMA ha espresso parere favorevole a concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio di givosiran per la porfiria epatica acuta in pazienti di età dai 12 anni

«Questo nuovo farmaco, il primo con questa funzione specifica, ha dimostrato in uno studio registrativo la riduzione significativa del numero di attacchi acuti, con un impatto notevole sulla qualità di vita dei pazienti – dichiara Maria Domenica Cappellini, una delle maggiori esperte, a livello italiano e internazionale, di malattie ereditarie dell’emoglobina, già professore ordinario di Medicina Interna presso l’Università degli Studi di Milano, direttore dell’Unità di Medicina Generale e Responsabile Centro delle Malattie Rare presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano. – È un passo assolutamente rilevante nell’approccio terapeutico delle porfirie epatiche che fino ad ora non avevano alcuna terapia adeguata. Naturalmente, ora che il farmaco è approvato in Europa sarà estremamente importante identificare correttamente i pazienti che possono beneficiarne. È un passo importante che determinerà un cambio significativo nella qualità di vita dei pazienti, enormemente inficiata dalla preoccupazione e dal rischio di avere attacchi ricorrenti non riconosciuti per tempo». 

«La porfiria epatica acuta è caratterizzata da attacchi debilitanti, potenzialmente fatali e, per alcuni pazienti, da manifestazioni croniche della patologia che hanno un notevole impatto sulla loro vita e quella delle loro famiglie – dichiara Bernhard Kaumanns, Responsabile Affari Medici, Europe, Middle East, Africa and Canada di Alnylam. – Negli studi clinici abbiamo osservato che givosiran ha il potenziale di ridurre la frequenza degli attacchi e il dolore e migliorare la qualità della vita dei pazienti. La raccomandazione ottenuta oggi rappresenta un importante passo in avanti verso il raggiungimento di una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da AHP in Europa». 

Il parere positivo si basa sui risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti nello studio registrativo di Fase III ENVISION, che includono dati sulla riduzione del tasso composito annuo degli attacchi di porfiria rispetto al placebo.

I risultati sono stati presentati ad aprile 2019 al 54° Congresso Internazionale di Epatologia dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL, European Association for the Study of the Liver). 

Givosiran è stato inserito dall’EMA tra i Medicinali Prioritari (PRIME), ha ottenuto la Designazione di Medicinale Orfano nell’Unione Europea e ha ricevuto una valutazione accelerata da parte dell’EMA, procedura riservata ai farmaci ritenuti di grande interesse pubblico e innovativi dal punto di vista terapeutico, per rendere più rapidamente disponibili ai pazienti i nuovi trattamenti. Il parere positivo del CHMP segue, infine, la recente approvazione da parte della Food and Drug Administration a novembre 2019. 

Givosiran

Givosiran è un farmaco sperimentale con somministrazione sottocutanea basato sulla tecnologia RNAi con target specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP). La somministrazione sottocutanea mensile di givosiran ha il potenziale di abbassare significativamente i livelli epatici indotti di ALAS1 in modo prolungato e quindi ridurre gli intermedi neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), verso livelli normali. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, givosiran potrebbe prevenire o ridurre l’insorgenza degli attacchi gravi e potenzialmente fatali, controllare i sintomi cronici e ridurre il carico della malattia.

Givosiran utilizza la tecnologia di Alnylam nota come Enhanced Stabilization Chemistry (ESC), basata sul coniugato GalNAc, che consente il dosaggio sottocutaneo con maggiore potenza e durata e un ampio indice terapeutico. 

Lo studio ENVISION

Lo studio ENVISION di Fase III è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico globale per valutare l’efficacia e la sicurezza di givosiran nei pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta (AHP).

L’endpoint primario era la riduzione del tasso composito annuo di attacchi di porfiria rispetto al placebo, ossia attacchi richiedono ricovero in ospedale, assistenza medica urgente o somministrazione domiciliare di emina in pazienti con porfiria acuta intermittente (AIP, il sottotipo di AHP più comune) nell’arco di sei mesi.

Gli endpoint esplorativi e secondari principali hanno valutato le riduzioni dei livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, dell’acido amminolevulinico (ALA) e del porfobilinogeno (PBG), l’utilizzo di emina, i sintomi dell’AHP quali dolore, nausea e stanchezza, e l’impatto sulla qualità della vita.

Nello studio sono stati arruolati 94 pazienti affetti da AHP presso 36 centri sperimentali dislocati in 18 paesi del mondo. Si è trattato dello studio interventistico più grande mai condotto sull’AHP. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a givosiran o al placebo, con givosiran somministrato per via sottocutanea alla dose di 2,5 mg/kg al mese.

Al termine del trattamento nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei (99%) sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto (OLE) ENVISION per ricevere givosiran su base continua. 

RNAi

La RNAi (interferenza dell’RNA) è un processo cellulare naturale che consiste nel silenziamento dei geni e rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo dei farmaci. La sua scoperta è stata accolta come “una delle grandi rivoluzioni scientifiche che si verificano una volta ogni decennio” e nel 2006 è stata premiata con il Nobel per la Fisiologia e Medicina. Sfruttando il naturale processo biologico di RNAi che si verifica nelle cellule, una nuova classe di medicinali, nota come agenti terapeutici RNAi, è ora una realtà. I piccoli RNA interferenti (siRNA), molecole che mediano la RNAi e costituiscono la piattaforma degli agenti terapeutici RNAi di Alnylam, agiscono in maniera opposta rispetto ai farmaci odierni, silenziando gli RNA messaggeri (mRNA), i precursori genetici, che codificano per le proteine che causano la malattia prevenendone, in questo modo, la produzione. Si tratta di un approccio innovativo in grado di rivoluzionare la cura dei pazienti affetti da malattie genetiche e altre patologie. 

Basati su una scienza che è stata insignita del premio Nobel, gli agenti terapeutici per la RNAi rappresentano un convalidato approccio di grande efficacia per il trattamento di un’ampia gamma di malattie gravi e debilitanti.

I prodotti terapeutici di Alnylam sono:

  • patisiran ONPATTRO (Onpattro®), approvato negli Stati Uniti, UE, Canada, Giappone e Svizzera,
  • givosiran (GivalaariTM), approvato negli Stati Uniti.

Alnylam dispone di un’approfondita pipeline di farmaci sperimentali, tra cui cinque prodotti candidati in fase avanzata di sviluppo.

Alnylam sta attuando la sua strategia “Alnylam 2020” per la costruzione di una società biofarmaceutica multi-prodotto, a livello commerciale, con una pipeline sostenibile di medicinali basati sull’RNAi per soddisfare le esigenze dei pazienti che hanno opzioni di trattamento limitate o inadeguate. Alnylam impiega oltre 1.200 persone in tutto il mondo e ha sede a Cambridge, MA.

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