Le tecniche di knockout genetico basate su CRIPR-Cas9 potrebbero favorire popolazioni cellulari che contengono forme mutate di geni collegati al cancro. L’allerta proviene da un recente articolo pubblicato su Nature Communications, che segnala l’opportunità di monitorare con attenzione i pazienti che ricevono terapie geniche basate su questo tipo di tecnologia.

Secondo Ani Deshpande, co-senior author dell’articolo (NCI-Designated Cancer Center, Sanford Burnham Prebys), questo tipo di editing genetico potrebbe conferire ad alcune tipologie di cellule un vantaggio selettivo rispetto alla presenza di mutazioni in geni associati ai tumori, quali ad esempio p53 o KRAS. “Il gene p53 è così importante da essere soprannominato il ‘guardiano del genoma’”, ha commentato Deshpande.

Tale gene risponde ai tagli della doppia elica del DNA provocati dalle tecniche CRISPR-Cas9 arrestando la crescita cellulare: le cellule che hanno ricevuto la terapia genica, quindi, potrebbero proseguire a dividersi in modo meno efficiente, mentre cellule con mutazioni a livello del gene p53 potrebbero continuare a proliferare in modo normale. Se l’errore riscontrato non riesce a essere riparato dai meccanismi cellulari, inoltre, il gene p53 dà luogo all’innesco di percorsi di morte cellulare programmata prima che la cellula diventi cancerosa. La perdita della sua corretta funzionalità, è il ragionamento degli autori, potrebbe rendere quindi le persone che ricevono questo tipo di terapie geniche più suscettibili allo sviluppo di tumori. 

Lo studio ha analizzato la risposta di p53 a rotture della catena del DNA in poco meno di mille diverse linee cellulari umane, dimostrando che dopo knockout genico con CRISPR-Cas9 le cellule con mutazioni a livello di questo gene erano meno toccate dal rallentamento della crescita. Un pattern simile è stato osservato anche in relazione a un altro oncogene, KRAS. “Non è la prima volta che i ricercatori hanno mostrato che le CRISPR potrebbero introdurre modifiche potenzialmente pericolose. Tuttavia, è la prima volta che questi effetti sono stati dimostrati su un numero così vasto di cellule diverse”, ha sottolineato l’altro co-leader della ricerca, Eytan Ruppin (Cancer Data Science Laboratory, NCI Center for Cancer Research). 

Gli autori sottolineano come vada posta attenzione soprattutto nei confronti di quei pazienti trattati con terapie basate su CRISR e che siano portatori di mutazioni dei geni p53 e/o KRAS, in quanto l’intento benefico di correggere le mutazioni che danno luogo alla malattia di cui è affetto il paziente potrebbe essere controbilanciato dalla selezione di cellule con mutazioni che predispongono all’insorgenza di tumori. “Fortunatamente, sono state recentemente sviluppate nuove tecniche di editing CRISPR che presentano una minore possibilità di questo tipo di rischio”, ha aggiunto Ruppin. Il riferimento è a tecnologie che non provocano la rottura di entrambe le catene del Dna delle cellule target; molte nuove tecnologie devono spesso superare vari ostacoli prima di essere sufficientemente sicure per il paziente, segnalano anche i due autori senior della ricerca. 

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