I peptidi e gli oligonucleotidi sintetici sono al centro di due concept paper da poco pubblicati dall’Agenzia europea per i medicinali, in previsione della stesura di linee guida più specifiche su questi due ambiti della chimica medicinale, che vanno trovando sempre maggiore interesse applicativo. I due documenti sono oggetto di una fase di consultazione che si è aperta lo scorso 20 settembre per concludersi il 20 dicembre 2022.
Il concept paper sugli oligonucleotidi (EMA/CHMP/QWP/735423/2022) e quello sui peptidi sintetici (EMA/CHMP/QWP/735422/2022) sottolineano come entrambi questi tipi di composti siano molto interessanti anche dal punto di vista analitico e regolatorio, in quanto rappresentano l’anello di congiunzione tra i principi attivi a base di piccole molecole chimiche e i prodotti derivati dalle biotecnologie. L’interesse applicativo è dimostrato dal numero crescente di domande ricevuta dalle autorità regolatorie per studi clinici con candidati farmaci a base di questa tipologia di sostanze attive, con target finale sia nell’uomo che in campo veterinario.
L’iniziativa odierna si basa sulla volontà di EMA di includere all’interno di una linea guida specifica tutti gli aspetti relativi alla produzione, caratterizzazione, specificazione e controllo analitico dei peptidi e oligonucleotidi sintetici. Aspetti che non riescono ad essere coperti i modo esaustivo dalle linee guida esistenti, in particolare quella sulla chimica delle sostanze attive per prodotti a uso umano (EMA/454576/2016) o veterinario (EMA/CVMP/QWP/707366/2017). Le due tipologie di sostanze ricadono, in modo totale o parziale, anche al di fuori del campo di applicabilità di linee guida internazionali, quali per i medicinali a uso umano le ICH Q3A/B (impurezze nelle sostanze attive e nel prodotto finito), ICH Q6A/B (specifiche: procedure di testing e criteri di accettazione per prodotti a base di piccole molecole o da biotecnologia) e ICH M7 (valutazione e controllo delle impurezze reattive di DNA (mutagene) per limitare il potenziale rischio carginogenico).
EMA sottolinea la similarità nelle due categorie di composti discusse nei concept paper: entrambe, infatti, possono essere ottenute tramite metodi di sintesi allo stato solido ormai ampiamente rodati, a cui fa di solito seguito una purificazione mediante cromatografia. Tra le principali differenze individuate figurano invece la chimica degli starting material e i profili delle impurezze che possono essere presenti nei due casi. L’Agenzia ritiene quindi opportuno lavorare a due linee guida distinte, in cui affrontare meglio le specificità delle due diverse tipologie di sostanze attive.
Le linee guida dovrebbero discutere, suggerisce EMA, almeno lo sviluppo di una strategia di controllo integrata a supporto della qualità dei prodotti, i requisiti specifici per la sintesi in fase solida e quelli per altri cammini sintetici, i possibili approcci alla caratterizzazione e al controllo della purezza. Sono discussi anche i requisiti per la coniugazione (come per esempio la PEGgilazione ), che secondo EMA è uno dei meccanismi comuni per modificare o aumentare le proprietà di peptidi e oligonucleotidi sintetici.
