La acidemia metilmalonica con omocistinuria di tipo cblC, una malattia genetica rara dovuta ad un difetto del metabolismo della vitamina B12, è al centro del nuovo progetto di ricerca avviato da Fondazione Toscana Life Sciences (TLS) e dall’Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria cblC – aps. Il progetto potrà contare su un contributo di 150 mila euro da parte dell’Associazione, sarà coordinato da TLS e verrà realizzato in collaborazione con la Sezione di Biofisica del CNR di Palermo e con l’Università di Ferrara, con l’obiettivo di sviluppare un nuovo approccio terapeutico basato sull’utilizzo di proteine ricombinanti.
«La sfida scientifica è rappresentata dallo sviluppo di un sistema di delivery nuovo in grado di veicolare efficacemente la proteina ricombinante all’interno delle cellule malate – ha dichiarato Laura Tinti, ricercatrice della Fondazione Toscana Life Sciences e Principal Investigator del progetto –L’obiettivo è creare un enzima funzionale che, una volta somministrato, possa contribuire al recupero del metabolismo cellulare nei pazienti e che possa dimostrare la propria efficacia anche in un modello in vivo».
Il progetto in pillole
Al centro della ricerca vi è la proteina ricombinante attiva MMACHC, che dovrebbe sopperire all’inattività o alla mancanza dell’enzima endogeno. Un precedente lavoro di ricerca condotto nel 2014 presso la Fondazione senese aveva evidenziato risultati promettenti: la proteina, introdotta in cellule derivate da pazienti mediante un carrier commercialmente disponibile, era stata in grado di ristabilire un corretto metabolismo intracellulare, normalizzando i livelli dei metaboliti alterati.
A partire da queste basi, l’attuale progetto mira allo sviluppo di un sistema di rilascio intracellulare della proteina efficiente e sicuro, che possa rispettare i requisiti per un futuro sviluppo clinico. Le attività previste includono la raccolta di campioni biologici da pazienti affetti da cblC, la produzione e funzionalizzazione della proteina ricombinante, la sua integrazione in sistemi di trasporto intracellulare e la successiva valutazione in vitro su fibroblasti. Sulla base dei dati ottenuti dalla prima fase di sperimentazione sulle cellule epiteliali da paziente sarà effettuata una valutazione dell’efficacia su un modello animale della patologia.
Cos’è la cblC
La cblC è il più comune difetto congenito del metabolismo intracellulare della vitamina B12 e si può manifestare dal periodo neonatale all’età adulta. Il complesso quadro clinico include ritardo dello sviluppo psicomotorio, scarso accrescimento, deterioramento neurologico progressivo, alterazioni oculari e retiniche con riduzione della vista, cardiomiopatia e convulsioni.
Le opzioni terapeutiche attualmente a disposizione dei pazienti non permettono di risolvere del tutto il problema, da cui la necessità d’investire nella ricerca di nuove soluzioni.
La cblC colpisce, nelle diverse varianti, complessivamente un nuovo nato ogni 100 mila, con circa dodici-quindici nuove diagnosi all’anno. In Italia i casi di cblC sono stimati essere circa duecentocinquanta, nel mondo oltre trentamila.
L’Italia e alcuni altri Paesi europei hanno avviato dal 2017 uno screening neonatale esteso mirato a rilevare precocemente la presenza della malattia. È stato in questo modo possibile migliorare la prognosi della patologia, con introduzione della terapia già nella fase pre-sintomatica. Ad oggi, l’unica forma di intervento possibile prevede iniezioni quotidiane di idrossicobalamina ad alto dosaggio. nonostante la terapia, permangono però numerose complicazioni e problematiche, tra cui una severa ipovisione e un ritardo cognitivo variabile spesso legato all’ipovisione stessa.
«L’Associazione cblC è nata nel 2017 ed è un esempio pressoché unico a livello mondiale di associazione monomalattia per una malattia così rara, e conta ad oggi circa 120 soci, rappresentando più di 100 casi di cblC in Italia – ha spiegato il presidente Alessandro Costetti –Nella nostra mission è prioritario l’interesse per la ricerca al fine di migliorare le attuali terapie ma soprattutto di cercarne di nuove, più efficaci, più definitive e con un minor costo biologico per i pazienti. In tal senso, circa due anni fa sono venuto a conoscenza del precedente progetto sulla potenziale proteina MMACHC ricombinante condotto nel 2014 dalla dott.ssa Laura Tinti che ho contattato nella speranza di poter dare nuova vita allo studio con la considerevole ambizione di arrivare a gettare le basi per la realizzazione di una terapia enzimatica basata sulla proteina ricombinante. Una proposta che è stata accolta con grande entusiasmo e che si è formalizzata nella collaborazione con TLS. Il progetto in corso sta raggiungendo progressivamente gli obiettivi, risolvendo le complicazioni che emergono sempre in ambito di ricerca scientifica, soprattutto in progetti di tale levatura».
Immagine di apertura: credits Fondazione Toscana Life Sciences
