Gli anni 2000 sono sempre più caratterizzati dallo sviluppo di sostanze attive farmaceutiche altamente potenti (HPAPI) che sono impiegate nelle terapie a dosaggi estremamente bassi. Il peculiare profilo di elevata attività farmacologica degli HPAPI fa sì che la loro produzione sia di norma segregata all’interno di isolatori, per prevenire sia la cross-contamination, sia il rischio per la salute degli addetti alla produzione che potrebbero entrarvi in contatto, anche in modo del tutto casuale. Non meno attuale è l’impatto sull’ambiente dei principi attivi escreti dai pazienti: questa problematica è al centro della dibattuta Responsabilità estesa del produttore, definita nella direttiva (UE) 2024/3019. Ivo Caldera, coordinatore del gruppo di lavoro Sicurezza e Igiene ambientale di AFI, ci accompagna in un viaggio attraverso gli elementi da considerare nella valutazione della pericolosità, nella conseguente gestione degli HPAPI e nella correlata analisi di rischio mediante la tecnica nota come Failure Mode and Effects Analysis (FMEA).
Una nuova generazione
Con l’avvento degli HPAPI, è venuto alla ribalta il tema dell’impatto sull’ambiente derivante dall’utilizzo dei farmaci. «Dopo l’assunzione da parte del paziente, una certa quota del medicinale e dei suoi metaboliti viene escreta nell’ambiente. Anche durante la fase dello smaltimento dei farmaci scaduti o inutilizzati, ove non effettuato correttamente, si possono verificare rilasci nell’ambiente – spiega Caldera – In entrambi i casi, il danno ambientale è connesso sia alla quantità del medicinale, sia alle proprietà intrinseche dell’API, come la potency, l’eco-tossicità, la persistenza nell’ambiente (acque e suolo) e la bioaccumulabilità negli organismi». I medicinali sono stati definiti come inquinanti emergenti a livello globale, ricorda anche il coordinatore del gruppo di studio AFI.
Un’altra emergenza ambientale, al centro dell’attenzione di istituzioni e autorità regolatorie internazionali, è rappresentata dall’AMR conseguente al massiccio uso di medicinali antimicrobici. «Questa emergenza ripropone quanto avvenuto in passato, quando gravi danni ambientali sono stati provocati da farmaci “datati”, come il diclofenac o i derivati dell’estradiolo utilizzati come anticoncezionali – indica l’esperto – La recente revisione della linea guida sull’Environmental Risk Assessment (ERA), pubblicata nel 2024 dall’Agenzia Europea per i Medicinali, è finalizzata proprio a prevenire i danni ambientali dei farmaci, subordinando il rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio ai risultati della valutazione del loro impatto ambientale».
La classificazione OEB
Le sostanze attive altamente potenti sono collocate, secondo la classificazione OEB (Occupational Exposure Band), nelle classi 5 e 6; questa classificazione in bande è riferita alla pericolosità della sostanza attiva e supporta la scelta dei sistemi di contenimento e di processo da adottare per la loro gestione in sicurezza. L’OEL (Occupational Exposure Limit), invece, definisce il valore massimo di concentrazione della sostanza aerodispersa cui gli operatori possono venire esposti senza negativi effetti sulla salute. Per gli HPAPI classificati OEB 5-6, i sistemi di contenimento devono mantenere valori di concentrazione delle particelle aerodisperse nell’ambiente circostante al di sotto dei limiti di sicurezza estremamente bassi.
«Tali limiti sono, in genere, definiti in base all’OEL della sostanza, oppure attraverso il Containment Performance Target (CPT), indicato nella linea guida ISPE Baseline Guide: Containment for Potent Compounds, che definisce “estremamente potenti” i prodotti classificati come OEB 6, con OEL inferiore a 100 ng/m3.Tali limiti possono essere garantiti solo con sistemi di contenimento a elevatissima efficienza. Premesso che il rispetto dei limiti di accettabilità è fondamentale per la verifica dell’efficacia del contenimento, anche i controlli sono particolarmente impegnativi, in quanto le concentrazioni da misurare per i prodotti OEB 5-6 sono estremamente basse, quindi difficilmente rilevabili. Per ottenere risultati affidabili, occorre mettere a punto procedure di campionamento e metodologie analitiche convalidate, in grado di restituire con precisione e tempestività i valori di concentrazione dei contaminanti aerodispersi nell’ambiente di lavoro o presenti nel prodotto finito. Una delle migliori opzioni per l’analisi delle bassissime concentrazioni di HPAPI nell’ambiente di lavoro è descritta nella nuova edizione della norma SMEPAC (Standardized Measurement of Particulate Airborne Concentration), della quale l’ISPE ha recentemente pubblicato la terza edizione», spiega Ivo Caldera.
I sistemi ad altissimo contenimento comprendono isolatori di tipo rigido integrati con le apparecchiature di processo, specificamente progettati per gestire sostanze con OEL inferiori a 10 ng/m3, come i farmaci oncologici, i prodotti per terapie avanzate e i coniugati anticorpo-farmaco (ADC). «Nella produzione di API OEB 5-6, deve anche essere dedicata particolare attenzione alle procedure di cleaning, che devono essere progettate e convalidate per assicurare i bassissimi livelli di residui ammessi dopo la pulizia. Per quanto riguarda i DPI, la scelta deve essere indirizzata verso i dispositivi di terza categoria e le tute pressurizzate, certificate per garantire la sicurezza dell’operatore», aggiunge l’esperto.
L’evoluzione dei limiti di esposizione
«Negli anni, i limiti di esposizione agli agenti chimici pericolosi sono diventati sempre più stringenti, anche sulla base di studi scientifici che hanno evidenziato, in molti casi, una pericolosità maggiore di quanto si pensasse in precedenza, mentre per altre sostanze non erano disponibili dati affidabili – racconta Caldera – Nella direttiva 67/548/CEE del 1967, le sostanze sospette di avere proprietà cancerogene, mutagene e tossiche per la riproduzione (CMR, gruppo 3 IARC) erano assimilate alle sostanze nocive, con una dose tossica minima (TDL0) compresa tra 25 e 2,5 mg/kg, mentre alle sostanze del gruppo 1 o 2 IARC erano associati valori di TDL0 fino a 0,25 mg/kg. La linea guida sui limiti delle impurezze genotossiche pubblicata da EMEA nel 2006 ha introdotto un valore molto più basso: il parametro TTC (Threshold of Toxicological Concern) fissa a 1,5 μg/die il limite di sicurezza per le sostanze genotossiche. Lo stesso valore è stato anche raccomandato, a fine 2008, dalla Guideline for Industry – Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products pubblicata da FDA – CDER».
Il profilo tossicologico di queste tipologie di HPAPI impatta sulle valutazioni di rischio relative al tempo di esposizione cronica/ripetuta per un lavoratore sano, come pure su quelle riferite all’esposizione acuta o accidentale. Quest’ultima è in genere caratterizzata da un contatto di breve durata, ma con elevata concentrazione con l’agente chimico, ad esempio in caso di sversamento accidentale. Gli effetti sono immediati e si possono manifestare a breve o brevissimo termine (ore/giorni) dopo una singola esposizione. L’esposizione cronica/ripetuta, invece, è prolungata nel tempo, con concentrazioni non particolarmente elevate dell’API e può portare, a lungo termine, all’insorgenza di patologie nelle persone esposte.
«Sono stati definiti limiti di esposizione diversi per le sostanze nel caso di esposizione acuta o cronica. Per l’esposizione cronica, l’American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) indica il parametro Time-Weighted Average (TLV-TWA), una concentrazione limite al di sotto della quale non si producono effetti avversi per i lavoratori esposti, giorno dopo giorno, per tutta la vita lavorativa. Il Short-Term Exposure Limit (TLV-STEL) è, invece, il valore massimo consentito per esposizioni brevi (non oltre i 15 minuti) e occasionali (non oltre quattro esposizioni nelle 24 ore, intervallate almeno a un’ora di distanza una dall’altra). Al di sotto di questo limite, per i lavoratori esposti, non insorgono danni all’organismo in grado d’influire sulle capacità di mettersi in salvo o di ridurre materialmente l’efficienza lavorativa. In genere, il limite TLV-STEL è circa il doppio del TWA. Viene anche definito il limite TLV-C (Ceiling): indica il valore limite da applicare per le esposizioni istantanee, che non deve essere superato per alcuna ragione nel corso del turno di lavoro – spiega l’esperto – Sulla base di studi specifici, la linea guida FDA-CDER sulle impurezze genotossiche e cancerogene, presenti come impurezze nelle sostanze e nei prodotti medicinali, introduce anche una variabilità del limite di esposizione in base alla durata della lavorazione: secondo la linea guida il limite di 1,5 μg/die, valido per lavorazioni di durata superiore a un anno, può essere aumentato fino a 120 μg/die per quelle di durata inferiore a quattordici giorni».
| Tutelare gli operatori |
| Sono stati effettuati e pubblicati molti studi scientifici volti a meglio caratterizzare le evidenze epidemiologiche e i casi documentati di effetti sul personale sanitario/industriale esposto cronicamente ad agenti citotossici o farmaci antiblastici. Uno studio del NIOSH americano del 2004 (Publication Number 2004−165, September 2004), ad esempio, ha rappresentato la base per la redazione della norma USP <800> del 2017, dedicata alla prevenzione dell’esposizione a farmaci antineoplastici e pericolosi per gli operatori attivi nei contesti di cura. «Lo studio ha evidenziato che gli operatori sanitari addetti alla preparazione o somministrazione di farmaci pericolosi, o che lavorano in aree in cui questi farmaci vengono utilizzati, possono essere esposti a tali agenti in quanto presenti nell’aria, sulle superfici di lavoro, sugli indumenti contaminati, sulle apparecchiature mediche, nei fluidi biologici dei pazienti o su altre superfici. Il rischio per la salute (ad esempio, eruzioni cutanee, infertilità, aborti spontanei e malformazioni congenite, e potenzialmente anche leucemia e altri tumori) è influenzato dall’entità dell’esposizione, dalla potenza e dalla tossicità del farmaco pericoloso. Tra le raccomandazioni dello studio NIOSH vi è quella di fornire ai lavoratori la massima protezione da parte dei datori di lavoro, che dovrebbero implementare le necessarie misure procedurali e tecniche e mettere a disposizione dei lavoratori dispositivi di protezione individuale appropriati. Una specifica misura tecnica contenuta nella norma USP <800> prevede, in particolare, di adottare anche per le lavorazioni sterili sistemi di contenimento in pressione negativa per la manipolazione dei farmaci pericolosi. Questa raccomandazione è stata inserita anche nell’ultima versione dell’Annex 1 delle linee guida sulle buone pratiche di fabbricazione europee (EU-GMP, Eudralex, Volume 4), pubblicata nell’agosto 2022», indica Ivo Caldera. |
Le nuove classi introdotte nel regolamento CLP
Il regolamento UE 707/2023 ha modificato il regolamento CLP (CE 1272/2008) aggiungendo, a quelle già esistenti, nuove classi di sostanze pericolose per la salute umana e per l’ambiente. Gli interferenti endocrini (ED) sono un gruppo eterogeneo di sostanze che possono alterare il normale equilibrio ormonale, causando effetti avversi nel singolo individuo, nella sua discendenza o in un sottogruppo di popolazione.
«Il sistema endocrino partecipa al controllo e alla regolazione di numerose funzioni fisiologiche dell’organismo, quali le difese immunitarie, il metabolismo, la riproduzione e il comportamento: l’equilibrio ormonale è fondamentale per il buon funzionamento dell’organismo – sottolinea Caldera – L’attività degli interferenti endocrini è pericolosa sia per la salute umana, sia per gli organismi che vivono nell’ambiente. Le sostanze ED appartengono a diverse classi (sostanze chimiche naturali e di sintesi, prodotti industriali o di combustione, elementi in tracce, prodotti farmaceutici, etc.) e agiscono attraverso diversi meccanismi fisiologici. Oltre alle sostanze ED sono state aggiunte, nel nuovo regolamento, quelle persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT), quelle molto persistenti e molto bioaccumulabili (vPvB), le sostanze persistenti, mobili e tossiche (PMT) e quelle molto persistenti e molto mobili (vPvM)», spiega l’esperto.
La valutazione di una sostanza ED non è meno complessa di quella di una sostanza classificata CMR. La prima criticità menzionata da Ivo Caldera è rappresentata dall’identificazione della sostanza. «Può essere utilizzata la corposa (circa 180 pagine) Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009. La seconda criticità è la classificazione. I criteri di classificazione delle sostanze ED per la salute umana sono contenuti nella tabella 3.11.1 e per le miscele nella tabella 3.11.2 del regolamento delegato UE 707/2023. La determinazione dei limiti di accettabilità o degli OEL per i principi attivi classificati come PBT-vPvB può essere più critica di quanto sopra considerato per gli API interferenti endocrini (ED), in quanto le proprietà di persistenza e bioaccumulabilità delle sostanze rendono particolarmente problematica la determinazione di un OEL per questa tipologia di sostanze. Un’altra criticità riguarda l’effettuazione di studi eco-tossicologici a supporto della classificazione: i test sono particolarmente impegnativi, sia per il loro numero, sia per la durata e il costo. Problematiche analoghe s’incontrano nell’identificazione e nella classificazione delle sostanze PBT – vPvB».
| Gli obblighi per le aziende |
| La nuova classificazione introdotta dalla revisione del regolamento CLP si traduce anche in obblighi concreti per le aziende che producono o manipolano sostanze attive farmaceutiche ricadenti in tali categorie. «I produttori, importatori, utilizzatori a valle e distributori di sostanze chimiche o di API devono verificare se, tra i loro prodotti, siano presenti sostanze con caratteristiche tali da ricadere nelle nuove classificazioni – indica Caldera – In tal caso, sono soggetti agli adempimenti dei regolamenti REACH e CLP: dovranno pertanto identificare, classificare ed etichettare correttamente le sostanze, inviare all’Agenzia europea per le sostanze chimiche (ECHA) la notifica della classificazione e dell’etichettatura (Titolo XI, art. 112 e segg.), la notifica dell’uso (Titolo V), la registrazione delle sostanze presso l’agenzia europea (Titolo II) e predisporre le schede di sicurezza. Completati gli adempimenti documentali, le aziende che producono o manipolano API rientranti nelle nuove classificazioni sono tenute a valutare il rischio di esposizione ai prodotti degli addetti alla loro produzione e, in base ai risultati della valutazione, progettare e mettere in atto efficaci misure per tutelare la qualità dei prodotti e la sicurezza e salute dei dipendenti. A tale scopo dovranno essere determinati i limiti di accettabilità delle impurezze (da utilizzare, ad esempio, per le operazioni di cleaning), così come dei valori di OEL (da utilizzare nella valutazione del rischio chimico e nella progettazione dei sistemi di contenimento primario e secondario). Oltre ai parametri eco-tossicologici, nella valutazione del rischio si dovrà tenere conto della minima dose farmacologica dell’API in questione». |
Valutare il rischio con la FMEA
Con la comparsa degli antitumorali altamente potenti di ultima generazione, il profilo di rischio specifico di questi principi attivi per il personale sano coinvolto nella produzione, manipolazione, confezionamento e somministrazione richiede una meticolosa valutazione. In ambito farmaceutico, può essere utilizzata la metodologia FMEA, che deve essere, però, opportunamente adattata.
«La difficoltà principale, per l’utilizzo della metodologia FMEA nella valutazione del rischio chimico consiste nel determinare gli endpoint eco-tossicologici delle sostanze che concorrono alla determinazione dei fattori R (Rischio), G (Gravità), P (Probabilità) e R (Rilevabilità), da utilizzare nella formula di calcolo del Risk Priority Number (RPN) – spiega l’esperto di AFI – L’indice RPN diventa il Rischio Chimico (RC), connesso con l’esposizione agli API degli addetti. Il fattore P può essere espresso come Rischio di Esposizione (RE): al maggior rischio di esposizione corrisponde una maggiore probabilità di contaminazione dell’operatore (ad esempio una polvere micronizzata comporta un maggior rischio di esposizione rispetto a un prodotto in granuli). Il fattore G può essere espresso come Rischio Chimico Intrinseco della sostanza (RCI): a parità di esposizione, una sostanza altamente tossica o cancerogena produce un danno maggiore rispetto a una sostanza non nociva. Per quanto riguarda la rilevabilità del danno (R), nel caso degli agenti chimici deve essere valutata l’affidabilità delle informazioni sia sulle caratteristiche di pericolosità del prodotto in questione, sia sull’entità dell’esposizione. Ove i dati disponibili non siano affidabili, il parametro R sarà più elevato. Quando, ad esempio, i valori dei limiti di accettabilità e degli OEL per questa categoria di sostanze non sono certi, sarà necessario utilizzare un valore cautelativo per il parametro R. In mancanza di studi specifici sulla sostanza, è consigliabile utilizzare il valore TTC (1,5 μg/die) citato in precedenza per le sostanze CMR. In ogni caso, per gli API si dovrà verificare anche l’affidabilità del valore dell’Esposizione Giornaliera Consentita (PDE) o, in mancanza di questo, del millesimo della minima dose terapeutica giornaliera».
Particolarmente critica può risultare un’analisi FMEA che tenga conto della potenza farmacologica di un HPAPI di classe OEB 5-6, dove anche pochissimi microgrammi di sostanza possono generare un effetto biologico significativo. «Il valore del parametro OEB definisce la classificazione in bande delle caratteristiche di pericolosità della sostanza. Nel caso di un API, dovrà essere classificata in bande anche la dose farmacologica minima – indica l’esperto – Ci sono varie metodiche di banding delle sostanze: una delle più note è quella di Naumann, che pone nella banda di minor pericolosità gli API con dose farmacologica maggiore di 100 mg/die (banda 1) e in quella di massima pericolosità quelli con dose minore di 0,01 mg/die (banda 5). Facendo riferimento all’OEL, Naumann pone nella banda 1 sostanze con OEL fino a 5 mg/m3 e nella banda 5 quelle con OEL < 1 μg/m3. Altre metodiche classificano la pericolosità in sei bande, con analoghi criteri. Nella metodica FMEA il valore del parametro OEB può essere utilizzato per rappresentare il Rischio Chimico Intrinseco della sostanza (RCI)».
Nel caso degli HPAPI antitumorali sopra discussi, la FMEA dovrà tenere conto anche del fattore tempo (esposizione cronica, accumulo, etc.), che normalmente non rientra nei classici criteri di gravità/probabilità/rilevabilità. «Si possono utilizzare i criteri temporali già citati della linea guida FDA-CDER prima menzionata. Da questi, in base alla durata della lavorazione viene ricavato il limite di esposizione (OEL) da utilizzare per la determinazione del Rischio Chimico Intrinseco (RCI) da inserire nella metodica FMEA», aggiunge ancora l’esperto. Alcuni interferenti endocrini, invece, potrebbero presentare una relazione dose-risposta non lineare, che anche in questo caso andrebbe integrata in una scala di severità FMEA pensata originariamente per rischi più convenzionali.
«Essendo la definizione dei criteri di classificazione di questa tipologia di sostanze relativamente recente, in molti casi la classificazione secondo il regolamento UE 707/2023 dovrà essere effettuata sulla base di studi specifici, che consentiranno di determinare un valore di OEL affidabile per la sostanza in esame, da utilizzare per determinare il parametro RCI da inserire nella FMEA. A tale riguardo potranno essere di supporto alcuni documenti pubblicati da autorità o istituzioni europee e/o americane, che contengono liste di sostanze ED cui fare riferimento», è l’indicazione finale di Ivo Caldera.
| Buone Pratiche di Fabbricazione – Linee Guida AFI – Volume XX |
| La collaborazione tra Associazione Farmaceutici dell’Industria – Società Scientifica e Tecniche Nuove prosegue con questo ventesimo volume con l’intento di riunire e pubblicare una serie di monografie importanti per l’aggiornamento scientifico e professionale di responsabili e tecnici coinvolti nel processo industriale farmaceutico o di prodotti affini. Il volume contiene le seguenti monografie: Contenimento: progettazione e convalida dei sistemi di contenimento della produzione di farmaci ad alta attività; Contenimento: protezione dagli HPAPI e monitoraggio dell’ambiente di lavoro; Contenimento: nuove tecnologie e prospettive future per la qualità e la sicurezza farmaceutica nella lavorazione di HPAPI; Contenimento: norme e limiti per la qualità e la sicurezza farmaceutica nella lavorazione di HPAPI; Convalida e qualifica dei sistemi computerizzati; Applicazioni e potenzialità dell’IA nel ciclo di vita del radiofarmaco; The displacement volume of a freeze-dried form: theoretical and practical calculations; Approccio FMEA per la gestione del rischio e la prevenzione dello shortage nella supply chain farmaceutica; Guida pratica per la gestione delle variazioni dei contenitori primari ad uso farmaceutico; Nuove Good Clinical Practice E6 (R3): innovazione, proporzionalità e centralità del paziente negli studi clinici. |
Articolo tratto dall’edizione cartacea n.9, ottobre 2026, p.52-60
