L’indagine sulle possibili interazioni tra farmaci di origine vegetale è uno dei campi applicativi rimasti esclusi dallo scopo della linea guida ICH M12 pubblicata a novembre 2024. Linea guida che si focalizza in modo particolare sulle interazioni farmacocinetiche con aspetti generalmente riferibili allo sviluppo di piccole molecole chimiche, e che sono comunque considerati applicabili anche a tutti i medicinali di origine vegetale.
La bozza del nuovo reflection paper da poco pubblicato dall’Agenzia europea dei medicinali colma questo gap e presenta le raccomandazioni sviluppate dal comitato per i medicinali di origine vegetale (HMP) su come indagare sulle possibili interazioni tra prodotti di questa categoria, compresi i medicinali tradizionali (THMP). La fase di consultazione pubblica sulla linea guida rimarrà aperta fino al 15 gennaio 2027.
Miscele complesse di fitosostanze
I medicali di origine vegetale, compresi quelli tradizionali, sono caratterizzati da principi attivi costituiti da miscele complesse di sostanze fitochimiche. Trattandosi di prodotti ottenuti a partire da materie prime vegetali, nonostante una produzione standardizzata e controllata la loro composizione può non essere perfettamente costante, anche tra lotti diversi dello stesso prodotto. Spesso, inoltre, non si conoscono i costituenti esatti delle miscele responsabili delle interazioni, fatto alla base della necessità di dar vita a una linea guida su come valutare le interazioni tra farmaci potenzialmente significative sul piano clinico. La portata della valutazione potrebbe variare sulla base dei dati già esistenti e dell’esperienza clinica già raccolta, a seconda della base legale su cui poggia l’autorizzazione del medicale di origine vegetale (uso tradizionale o meno).
Tre categorie di interazioni
Il reflection paper parte dal considerare tre diverse tipologie di possibili interazioni tra farmaci di origine vegetale, fisico-chimiche (es. incompatibilità che può portare a precipitazione o un’attivazione), farmacodinamiche (es competizione per lo stesso recettore) o farmacocinetiche (es. variazioni nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione).
Il documento sottolinea anche come la prospettiva più frequente con cui viene esaminato il problema delle interazioni tra medicinali di origine vegetale veda questi nel ruolo di precipitant, ovvero di prodotti in grado di esercitare un effetto su altri medicinali contemporaneamente presenti (perpetrator).
Per quanto riguarda le fonti di dati che possono venire utilizzate al fine d’indagare sulle possibili interazioni, oltre ai dati di letteratura il reflection paper cita anche le esperienze post-marketing con la stessa sostanza o preparazione di origine vegetale, nuovi studi specifici per il prodotto e anche le monografie della farmacopea europea sulle sostanze di origine vegetale.
Il reflection paper richiama le indicazioni della linea guida ICH M12 sulla valutazione in vitro e clinica delle interazioni farmaco-farmaco di tipo farmaconetico mediate dall’inibizione o induzione di enzimi o trasportatori. Considerazioni che andrebbero prese in considerazione anche per i medicinali di origine vegetale, a cui il reflection paper aggiunge anche altre indicazioni più specifiche. Tra queste, ad esempio, l’importanza di discutere e inquadrare nella corretta prospettiva i dati relativi a preparazioni di origine vegetale diverse da quella in esame o le interazioni di tipo farmacodinamico che potrebbero derivare da molti meccanismi diversi. I dati farmacinetici in vitro dovrebbero includere una caratterizzazione di come il precipitant agisca sui principali enzimi e trasportatori. A questi si dovrebbero anche aggiungere dati di farmacocinetica clinica, considerati i più significativi per la valutazione del rischio specifico di medicinali di origine vegetale che diano luogo a interazioni. Ove vi siano studi disponibili in letteratura, andrebbe anche discussa la prevedibilità di dati animali rispetto alla situazione clinica d’impiego del medicinale in esame, mentre non dovrebbero venire svolti studi animali prodotto-specifici di interazione per i nuovi medicinali di origine vegetale.
Il reflection paper fornisce anche indicazioni circa i dati necessari a seconda della tipologia di domanda di autorizzazione perseguita per i nuovi medicinali di origine vegetale, ad esempio secondo art. 10 o art. 16 della direttiva 2001/83/EC, art. 8(3) della medesima o per i prodotti destinati a un uso topico. La sezione dedicata alle informazioni sul prodotto delinea i punti da considerare circa le informazioni sui possibili rischi d’interazione e sulle raccomandazioni per l’utilizzo del prodotto che ne conseguono.
Foto di Andreas Obinger da Pixabay
