Lo studio CANTOS dimostra che Canakinumab riduce i MACE agendo sull’infiammazione nei pazienti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria.
Novartis ha reso noti i risultati relativi allo studio CANTOS. In questo studio, canakinumab più terapia standard in soggetti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria ha mostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori.
«I risultati di CANTOS sono particolarmente rilevanti perché ora abbiamo una chiara evidenza che, in aggiunta all’abbassamento del colesterolo, colpire l’infiammazione come target riduce il rischio per i pazienti di malattie cardiovascolari e forse anche di tumore al polmone. – ha dichiarato Paul Ridker, MD, chairman di CANTOS e direttore del Center for Cardiovascular Disease Prevention presso il Brigham and Women’s Hospital. – A nome dell’intero team dello studio, desidero ringraziare tutti i medici e operatori sanitari dei centri coinvolti nello studio e naturalmente le migliaia di pazienti che vi hanno preso parte nel corso di questi anni, per la passione e la dedizione dimostrata nel portare avanti questa importante ricerca».
«Questi dati rappresentano una pietra miliare perché dimostrano che prendere di mira in modo selettivo l’infiammazione con ACZ885 riduce il rischio cardiovascolare e che ACZ885 può anche essere un importante trattamento immuno-oncologico, agendo sull’interleuchina 1β per il carcinoma al polmone – ha sottolineato Vas Narasimhan, Global Head, Drug Development and Chief Medical Officer di Novartis. – Prevediamo di sottoporre i risultati di CANTOS alle autorità regolatorie per l’approvazione in ambito cardiovascolare e di avviare altri studi di fase III per quanto riguarda il carcinoma polmonare».
Con oltre 10.000 pazienti coinvolti negli ultimi sei anni, CANTOS è stato uno dei più ampi e prolungati studi clinici nella storia di Novartis.
I risultati dello studio relativi alla riduzione del rischio cardiovascolare sono stati presentati al congresso della European Society of Cardiology (ESC) 2017 e pubblicati su The New England Journal of Medicine. Ulteriori risultati di CANTOS relativi al carcinoma polmonare sono stati anch’essi presentati all’ESC e pubblicati su The Lancet.
Lo studio CANTOS
CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, evento-guidato, disegnato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione trimestrale per iniezione sottocutanea di canakinumab in aggiunta alla terapia standard (compresi i trattamenti ipolipemizzanti) nella prevenzione degli eventi cardiovascolari ricorrenti in 10.061 pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso e con un livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.
Lo studio ha valutato tre diversi dosaggi di canakinumab rispetto a placebo in aggiunta all’attuale terapia standard che per il 91% dei pazienti prevede l’assunzione di statine.
L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (MACE) – composto da: morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale.
Gli endpoint secondari includevano i tempi a:
- prima insorgenza dell’endpoint cardiovascolare composito, consistente in:
– morte cardiovascolare,
– IM non fatale,
– ictus non fatale,
– ospedalizzazione per angina instabile, con necessità di rivascolarizzazione non pianificata;
- nuova insorgenza di diabete di tipo 2 nelle persone con pre-diabete al momento della randomizzazione;
- comparsa di IM non fatale, ictus non fatale o mortalità per tutte le cause;
- decesso per tutte le cause.
Il tempo di follow-up mediano è stato di 3,7 anni. Lo studio è durato circa sei anni.
Risultati dello studio CANTOS
ACZ885 ha determinato una riduzione significativa del 15% rispetto al placebo (p =0,021) del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), che comprendono:
- infarto non fatale,
- ictus non fatale,
- morte cardiovascolare.
Questo beneficio si è mantenuto per tutta la durata dello studio (follow up mediano superiore ai 3,7 anni) ed è stato ampiamente coerente nei sottogruppi chiave pre-identificati al baseline.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario nella riduzione del rischio cardiovascolare con la dose di 150 mg di ACZ885. La dose di 300 mg ha mostrato benefici analoghi mentre quella di 50 mg è risultata meno efficace.
Un ulteriore effetto positivo osservato nello studio è la riduzione del numero di pazienti per i quali si sono resi necessari interventi non previsti di rivascolarizzazione a causa dell’aggravamento del dolore toracico (angina instabile), componente dell’endpoint secondario a quattro punti MACE. ACZ885 150 mg ha comportato:
- riduzione del 17% del rischio relativo dell’insieme di infarto non fatale, ictus non fatale, morte cardiovascolare e ospedalizzazione per rivascolarizzazioni non previste per angina instabile (p < 0,005),
- riduzione del 36% del rischio relativo di ricovero per rivascolarizzazioni non previste per angina instabile, componente di questo insieme (p<0,21),
- riduzione del 32% del rischio relativo di qualsiasi rivascolarizzazione coronarica (p<0,001) che era un endpoint esploratorio.
Anche il tempo al decesso per ogni causa è stato valutato come endpoint secondario dello studio. La dose di 150 mg di ACZ885 ha dimostrato una riduzione dell’ 8%, non raggiungendo significatività statistica. Un altro endpoint secondario chiave – insorgenza di nuovi casi di diabete – è risultato neutro.
L’analisi di un sottogruppo ha mostrato che il 50% dei pazienti che hanno raggiunto un valore hsCRP inferiore al mediano a tre mesi dopo la prima iniezione ha registrato una riduzione del rischio relativo del 27% sull’endpoint primario MACE.
Eventi avversi registrati nello studio CANTOS
I tassi complessivi di eventi avversi (AE), AE seri e interruzioni dovute ad AE erano, per tutte le dosi di ACZ885, sono stati analoghi a quelli del placebo. Durante il periodo di follow-up medio di 3,7 anni, sono state riportate infezioni gravi nell’11,3% dei casi a fronte del 10,2% e tumori maligni nel 6,4% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 150 mg vs placebo).
Alla dose di 300 mg, sono state riportate infezioni gravi nell’11,7% contro il 10,2% e malignità sono state riportate nel 6,7% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 300mg vs placebo). Infezioni letali si sono verificate all’incirca in un paziente su mille, rispetto al placebo. Sebbene raro, questo evento è stato più alto nel gruppo ACZ885 rispetto a placebo.
Inoltre le morti per tumore sono state dimezzate da ACZ885 facendo sì che non vi sia una riduzione significativa della morte per qualsiasi causa.
Infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria
Ogni anno circa 580.000 persone nei cinque più grandi paesi dell’Unione Europea e 750.000 negli Stati Uniti sono colpite da infarto. Nonostante il trattamento standard, le persone con un precedente episodio di attacco cardiaco convivono con un rischio più elevato di subire un evento cardiovascolare maggiore (MACE) secondario composto da: morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale è stato dimostrato che, in circa quattro persone su 10, questo rischio è direttamente correlato a un aumento dell’infiammazione associata ad aterosclerosi, come misurato da un livello del biomarcatore proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.
I MACE ricorrenti nei pazienti con aterosclerosi con componente infiammatoria sono associati a un aumento di morbilità e mortalità e a una diminuzione della qualità della vita, e rappresentano attualmente un importante onere economico per i pazienti e i sistemi sanitari di tutto il mondo.
ACZ885 (canakinumab)
ACZ885 (canakinumab) è un anticorpo monoclonale, interamente umanizzato selettivo e ad alta affinità, che inibisce l’interleuchina-1β, una citochina chiave nel pathway infiammatorio noto per stimolare la continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria. Canakinumab agisce bloccando l’azione dell’IL-1β per un periodo prolungato di tempo, riducendo l’infiammazione causata dalla sua eccessiva produzione.
ACZ885 è la prima e unica molecola a dimostrare che adottare in modo selettivo l’infiammazione come target riduce in modo significativo il rischio cardiovascolare.
