Novartis annuncia la pubblicazione su The Lancet di un’analisi dei dati dello studio CANTOS che avvalora l’uso di canakinumab per il tumore al polmone.
La revisione delle analisi di sicurezza oncologica indipendenti e già pianificate ha messo in evidenza una riduzione del 77% della mortalità da carcinoma polmonare e del 67% dei casi di questo tumore nei pazienti trattati con 300 mg di ACZ885 nel corso dello studio CANTOS.
CANTOS è il primo studio clinico di Fase III a supporto dell’ipotesi, da tempo avanzata
sulla base dei modelli preclinici, che l’inibizione dell’interleuchina-1β (IL-1 β ) abbia un
impatto sull’incidenza e sulla mortalità del cancro.
Novartis ha reso noti i principali risultati relativi a CANTOS, studio di Fase III che valuta gli effetti di iniezioni trimestrali di ACZ885 (canakinumab) in soggetti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria misurata con i livelli di proteina C-reattiva (hsCRP), a elevata sensibilità (>2mg/L), noto biomarcatore infiammatorio.
Lo studio cardiovascolare CANTOS ha raggiunto l’endpoint primario, come pubblicato su
The New England Journal of Medicine, convalidando gli effetti dell’agente antinfiammatorio sulla riduzione del rischio cardiovascolare.
Un’analisi ulteriore e già pianificata ha mostrato che ACZ885 tra i soggetti in studio ha ridotto il tasso di incidenza e di mortalità per tumore al polmone.
Gli effetti sono stati dipendenti dal dosaggio, con una riduzione del rischio relativo del 67%
per il carcinoma polmonare (HR 0,33 [95% CI: 0,18-0,59]) e del 77% per la mortalità
provocata da questo tumore (HR 0,23 [95% CI: 0,10-0,54] osservate tra i pazienti ai quali è stata somministrata una dose di 300 mg di ACZ885 ogni tre mesi.
Come indicato nel disegno dello studio, tutti i casi di cancro sono stati riesaminati da un gruppo indipendente di oncologi che non erano a conoscenza dell’assegnazione dei farmaci nel trial.
I dettagli dell’analisi relative ai dati sul tumore ai polmoni sono stati presentati, insieme ai dati sui risultati cardiovascolari, al congresso dell’European Society of Cardiology (ESC) e contemporaneamente pubblicati su The Lancet.
«Agendo in modo mirato sulla via dell’ IL-1β, i risultati dello studio CANTOS offrono ulteriori
elementi di valutazione sul ruolo dell’infiammazione nel tumore del polmone e ai ricercatori
medici ulteriori dati per effettuare sperimentazioni che possano convalidare questa importante ipotesi.» – ha dichiarato Howard A. “Skip” Burris, MD, President of Clinical Operations and Chief Medical Officer del Sarah Cannon Research Institute di Nashville e Chair del Cancer Adjudication Committee di CANTOS.
«Questi dati rappresentano una pietra miliare perché dimostrano che prendere di mira in modo selettivo l’infiammazione con ACZ885 riduce il rischio cardiovascolare e che ACZ885 può anche essere un importante trattamento immuno-oncologico, agendo sull’interleuchina 1β per il carcinoma al polmone – ha sottolineato Vas Narasimhan, Global Head, Drug Development and Chief Medical Officer di Novartis. – Prevediamo di sottoporre i risultati di CANTOS alle autorità regolatorie per l’approvazione in ambito cardiovascolare e di avviare altri studi di fase III per quanto riguarda il carcinoma polmonare».
L’interleuchina 1β è una citochina chiave nel processo infiammatorio conosciuto come causa
della continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria. A partire dall’inibizione del
microambiente tumorale mediato dall’interleuchina 1β, l’analisi dei dati di CANTOS ha
valutato se ACZ885, anticorpo monoclonale che prende di mira e inibisce l’azione dell’ IL-1β, avesse un impatto sull’insorgenza e progressione del cancro.
Con più di 10.000 pazienti coinvolti negli ultimi sei anni, CANTOS è stato uno dei più ampi e
lunghi studi clinici nella storia di Novartis. Sono stati somministrati o placebo o uno dei tre
dosaggi di ACZ885 (iniezioni sottocutanee di 50mg, 150mg e 300mg ogni 3 mesi). ai soggetti in studio con precedente storia di aterosclerosi, livello di hsCRP di ≥2mg/L e ai quali non era stato diagnosticato in precedenza un tumore. Tutti i soggetti in studio hanno ricevuto gli attuali standard di trattamento, che per il 91% di questi prevede l’assunzione di statine.
Durante un follow-up mediano di 3,7 anni, rispetto al placebo, ACZ885 ha determinato una riduzione di hsCRP, in funzione del dosaggio somministrato, dal 26 al 41% e una riduzione dell’IL-6, sempre in funzione del dosaggio somministrato, del 25-43% (p=<0,0001). Per tutte le mortalità correlate al tumore (n=196), ACZ885 ha determinato una riduzione significativa rispetto a placebo al dosaggio di 300 mg (HR 0.49: [95% CI: 0.31-0,75] p=0,0009).
L’incidenza del cancro del polmone (n=129) si è ridotta rispetto al placebo, al dosaggio di
300 mg (HR 0,33 [95% CI: 0,18-0,59], p=<0,0001) e al dosaggio di 150 mg (HR 0,61 [95% CI: 0,39-0,97]; p=0,034).
Al dosaggio di 300 mg, la mortalità per cancro al polmone è statasignificativamente meno frequente rispetto al placebo (HR 0,23 [95% CI: 0,10-0,54] p=0,0002).
I tassi complessivi di eventi avversi (AE), AE seri e interruzioni dovute ad AE erano, per tutte le dosi di ACZ885, analoghi a quelli del placebo. Nei sei anni di durata dello studio, sono state riportate infezioni gravi nell’11,7% verso il 10,2% e tumori maligni nel 6,4% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 300mg vs placebo). Infezioni letali si sono verificate all’incirca in un paziente su mille nel gruppo placebo. Sebbene rara, questa evenienza è stata più alta nel gruppo ACZ885 combinato rispetto a placebo. Inoltre le morti per tumore sono state dimezzate da ACZ885 facendo sì che non vi sia una riduzione significativa della morte per qualsiasi causa.
Lo studio CANTOS
CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, evento-guidato, disegnato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione trimestrale per iniezione sottocutanea di canakinumab (ACZ885) in aggiunta alla terapia standard nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (CV) ricorrenti in 10,061 pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso e con un livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.
Lo studio ha valutato tre diversi dosaggi di ACZ885 rispetto a placebo.
L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (MACE), composto da: morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale.
Gli endpoint secondari includevano il tempo ai seguenti eventi:
- prima insorgenza dell’endpoint cardiovascolare composito, consistente in morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale e ospedalizzazione per angina instabile, con necessità di rivascolarizzazione non pianificata,
- nuova insorgenza di diabete di tipo 2 nelle persone con pre-diabete al momento della randomizzazione,
- comparsa di IM non fatale, ictus non fatale o mortalità per tutte le cause,
- decesso per tutte le cause.
Il tempo di follow-up mediano è stato di 3,7 anni. Lo studio è durato circa sei anni.
In base a un accordo del 2010 con l’americana US Food and Drug Administration, l’incidenza dei tumori è stata giudicata da un comitato di monitoraggio oncologico indipendente cieco. I dati relativi a incidenza dei tumori, compresi i decessi per cancro, sono stati raccolti come eventi avversi gravi e analizzati in modo prospettico. La storia del cancro ha rappresentato un criterio di esclusione dall’arruolamento nello studio (le tomografie computerizzate basali non sono state effettuate). Inoltre, la diagnosi di tumore ha portato alla sospensione del trattamento con ACZ885, come da protocollo.
Canakinumab (ACZ885)
ACZ885 è un anticorpo monoclonale interamente umanizzato selettivo e ad alta affinità, che inibisce l’interleuchina-1β. Questa è una citochina chiave nel pathway infiammatorio noto per stimolare la continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria.
Canakinumab agisce bloccando l’azione dell’IL-1β per un periodo prolungato di tempo, riducendo l’infiammazione causata dalla sua eccessiva produzione. ACZ885 è la prima e unica molecola a dimostrare che adottare in modo selettivo l’infiammazione come target riduce in modo significativo il rischio cardiovascolare.
Le sostanze immuno-oncologiche
Nel corso degli ultimi dieci anni, lo sviluppo di sostanze immuno-oncologiche è diventato un
target terapeutico di primaria importanza nella lotta contro determinati tipi di tumore e ha
determinato significativi miglioramenti per i pazienti, in particolare per quelli che vivono con un tumore ai polmoni.
Novartis sta esplorando un certo numero di approcci immunoterapeutici, tra i quali l’adeguamento o la ‘istruzione’ del sistema immunitario, affinché sappia riconoscere il cancro come una minaccia, consentendo alle cellule del sistema immunitario di agire, e indagando i modi per rendere il tumore più accessibile alle stesse cellule immunitarie. Questa ricerca scientifica sta aiutando la comunità medica a comprendere come il cancro stia rispondendo alla terapia e quali pazienti possono trarre beneficio dai trattamenti.
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