Cristiana Bernini e Caterina Lucchini

La medicina personalizzata in campo oncologico ha iniziato a svilupparsi successivamente al Progetto Genoma Umano, grazie al quale è stata resa nota la sequenza di DNA del nostro intero genoma. Dal punto di vista oncologico le alterazioni geniche possono essere studiate per due approcci differenti di medicina personalizzata. Nel caso di individui sani, la ricerca di alcune varianti geniche ereditarie può essere proposta per individuare la popolazione a rischio di sviluppare specifici tumori, mentre nel caso di individui con neoplasia, la caratterizzazione molecolare del tumore può essere utile per sviluppare la migliore strategia farmacologica per i pazienti: una alterazione genica cruciale per lo sviluppo neoplastico può essere considerata come un fattore di debolezza intrinseca del tumore perché una volta identificata può rappresentare il bersaglio molecolare di trattamenti mirati. Corretta informazione del paziente e riferimento costante alle strutture d’eccellenza in questo campo sono due ingredienti necessari per permettere a ogni singolo individuo di combattere la patologia con le migliori e più moderne armi “personalizzate” a disposizione.

Terapia personalizzata per i tumori ereditari

Circa il 5-10% dei tumori è considerato ereditario, tra questi quelli della mammella/ovaio e i tumori colorettali costituiscono la quota preponderante. La consulenza genetica oncologica è necessaria in questi casi per:

– diagnosticare l’eventuale presenza di una predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo di neoplasie;

– proporre ai membri affetti e a rischio della famiglia l’esecuzione di un test genetico (se disponibile) per confermare la diagnosi clinica e consentire di individuare tra i soggetti a rischio quelli effettivamente portatori della predisposizione;

– informare il soggetto e i suoi familiari circa il proprio rischio oncologico specifico e la possibilità di trasmetterlo;

– proporre ai membri a rischio della famiglia un programma di sorveglianza per una diagnosi precoce delle neoplasie attese;

– prospettare le eventuali opzioni disponibili in termini preventivi ed eventualmente terapeutici.

I test genetici a disposizione devono essere svolti in centri specializzati perché la loro informatività è strettamente dipendente dall’interpretazione dei dati e della storia anamnestica. Inoltre le alterazioni geniche responsabili di specifici tumori ereditari non sono tutte ancora note, e questo implica che un’analisi genetica condotta in una famiglia valutata a rischio che non evidenzi mutazioni a carico dei geni noti responsabili, non permette comunque di escludere la presenza di un rischio legato a mutazioni in geni predisponenti ad oggi sconosciuti.

La consulenza genetica medica oncologica dovrebbe essere rivolta ai soli individui che potenzialmente potrebbero beneficiare di un’approfondita valutazione del proprio rischio genetico oncologico e per permettere un corretto invio del paziente in strutture preposte è necessario che siano forniti ai medici gli strumenti formativi che permettano di individuare le famiglie meritevoli di una consulenza genetica. La complessità dell’argomento, la delicatezza delle eventuali scelte preventive che possono derivare e i limiti ancora esistenti relativamente alle conoscenze disponibili, non possono quindi prescindere da una gestione nell’ambito di un percorso medico integrato in cui il coinvolgimento delle diverse competenze specialistiche consenta il recupero di un’auspicabile visione “unitaria” dell’individuo.

Terapia personalizzata per la cura dei tumori solidi

La ricerca di mutazioni, riarrangiamenti genici o amplificazioni dell’espressione di un gene cui corrisponde l’attivazione di un processo che guida la crescita del tumore, permette di stabilire una cura con migliore probabilità di tenere sotto controllo il tumore per un periodo maggiore rispetto alle terapie standard non mirate. In questo caso, diversamente dai tumori ereditari, non si cercano mutazioni germinali (trasmissibili) che conferiscono un rischio aumentato di insorgenza della patologia, ma si studiano mutazioni somatiche del tumore che lo caratterizzano dal punto di vista molecolare. La scoperta dei meccanismi di attivazione della crescita cellulare ha permesso ai clinici e ai ricercatori di sviluppare nuovi farmaci e di indirizzare i pazienti verso strategie terapeutiche mirate anche nella cura dei tumori solidi, anche se, va ben inteso che nei tumori solidi i diversamente di quelli ematologici, purtroppo quasi mai anche un approccio terapeutico basato su indagini molecolari permette, ad oggi, la piena guarigione. Questo perché i tumori hanno la capacità di accumulare nuove mutazioni e quindi di ripristinare la patologia dopo un periodo di recessione. L’analisi molecolare viene effettuata normalmente su un prelievo bioptico del tumore: in circa due settimane si può quindi ottenere un profilo molecolare che aiuta i clinici a stabilire se sia possibile utilizzare farmaci con un preciso bersaglio molecolare e quindi sviluppare la migliore strategia terapeutica per i pazienti. Questo tipo di approccio permette, ad oggi, per alcune patologie (tabella 1) in cui sono state individuate delle variazioni molecolari cui corrisponde un farmaco in grado di sortire un effetto benefico sul paziente, di inserire la classificazione molecolare nell’approccio standard alla cura.

 

Tabella 1

NEOPLASIABERSAGLI MOLECOLARIFREQUENZA
DI ESPRESSIONE
FARMACO
Tumori stromali gastrointestinali (GIST) c-Kit
PDGFR alpha
>80%
>50%
Imatinib
Sunitinib
Carcinoma della mammellaHer2

Her2-3
15-20%Trastuzumab
+/-
Pertuzumab
MelanomaB-RAF30-40%Vemurafenib
Adenocarcinoma polmonareEGFR


ALK –EML4
10-15%


5%
Gefitinib
Erlotinib
Afatanib
Crizonitib
Tumore del colonKRAS
NRAS
50%Non si utilizzano gli anticorpi monoclonali contro EGFR usati come gold standard nel tumore del colon

Nel corso degli ultimi anni si sono aperte concrete possibilità di diagnosi molecolare anche su derivati del sangue (vedi anche intervista al prof. Marchetti, ndr). Per alcune particolari applicazioni, ad esempio il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare, le mutazioni del gene EGFR possono essere evidenziate nel plasma con una sensibilità del 70-80% e una specificità del 95-100%, rispetto all’analisi sul prelievo bioptico. L’analisi su sangue elimina l’invasività di un intervento chirurgico, permette l’accesso allo screeening molecolare anche ai pazienti impossibilitati per motivi clinici ad affrontare un intervento e garantisce ai medici di seguire nel tempo lo stato mutazionale del paziente con ripetuti prelievi di sangue durante il trattamento e riconoscere l’eventuale presenza di mutazioni inducenti resistenza. Il concetto di strategia terapeutica è ormai radicato e i cambiamenti osservabili nella ricerca clinica sono l’esempio di come medici e ricercatori credano nelle grandi potenzialità che le cure personalizzate e basate su profili molecolari possano offrire. Questo approccio, unito anche al sempre crescente numero di farmaci sperimentali a disposizione, permette di arruolare in studi sperimentali dei pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a una terapia non convenzionale rispetto che a un’altra. Il processo di indagine può definirsi autoalimentante, perché da un lato lo screening dei pazienti aumenta le informazioni sulle alterazioni molecolari e quindi fornisce nuovi bersagli su cui sviluppare nuovi farmaci, dall’altro, i nuovi farmaci sviluppati per la mutazione riscontrata nella tale neoplasia, si scoprono poi validi anche per altre neoplasie. Le analisi molecolari devono essere effettuate in centri di riferimento di alto livello tecnologico che si sottopongano costantemente a rigorosi controlli di qualità, indispensabili per assicurare una selezione accurata dei pazienti da destinare a trattamenti mirati. I più importanti Centri Oncologici Italiani hanno recentemente aderito al progetto SNIBA (Strategic Network for Italian Biotechnological Advancement), la rete biotecnologica Nazionale della presidenza del Consiglio dei Ministri che, nell’ambito della medicina predittiva, prevede anche un Network Nazionale Oncologico. È di primaria importanza che tutti i clinici e gli oncologi facciano riferimento alle strutture all’avanguardia per garantire cure sempre più personalizzate ai propri pazienti.

Nella video-intervista, il prof. Antonio Marchetti dell’Università “G. D’Annunzio” di Chieti, illustra ai microfoni di NCF la rivoluzione in atto in campo oncologico, grazie all’introduzione dei farmaci a bersaglio molecolare.

1 COMMENTO

  1. Sono affetta da adenocarcinoma del corpo del pancreas fase IV. E’ disponibile la profilazione molecolare per il mio tipo di cancro? È in fase di ricerca? Quali sono le sperimentazioni attualmente in corso in Italia o all’ estero per farmaci a bersaglio molecolare relativi al mio tipo di tumore?
    Grazie
    Gloria Bartoletti

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