Sicurezza cardiovascolare di alogliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio

Alogliptin non ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 con recente sindrome coronarica acuta. Lo dimostra un’analisi post hoc di dati derivanti dallo studio Examine, uno studio clinico di outcome sulla sicurezza cardiovascolare.

Le malattie cardiache e cardiovascolari (CVD) sono la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2 e sono responsabili di una percentuale compresa fra 50 e 80% dei decessi delle persone con diabete. Perciò è necessario che le terapie per il diabete controllino adeguatamente i livelli di glucosio senza avere impatto negativo sugli outcome cardiovascolari, quali l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e la morte cardiaca.

Takeda Pharmaceutical ha annunciato che è stata pubblicata su The Lancet un’analisi post hoc di dati derivanti dallo studio Examine (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), uno studio clinico di outcome sulla sicurezza cardiovascolare (CV) condotto a livello mondiale.  Un’analisi dei dati dello studio dimostra che nei pazienti con diabete di tipo 2 e recente sindrome coronarica acuta (SCA), l’inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) alogliptin non ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca (HF) in confronto a placebo. In confronto a placebo (n=201, 7,5%), alogliptin (n=201, 7,4%) non ha avuto effetto sull’endpoint esplorativo esteso post hoc composito di mortalità CV e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HHF) (HR=1,00, IC 95%, 0,82, 1,21). In questo studio, i pazienti con storia di HF precedente alla randomizzazione hanno mostrato un rischio di HF più alto. La sub-analisi ha mostrato che il rischio dell’endpoint composito di mortalità CV e HHF non aumentava con alogliptin (n=107, 13,9%) in confronto a placebo (n=120, 15,7%) (HR=0,90, IC 95%, 0,70, 1,17). Inoltre nei pazienti senza storia di HF al basale, non si è verificato alcun aumento del rischio dell’endpoint composito di mortalità CV e HHF con alogliptin (HR=1.14 [95% CI 0.85-1.54], p=0.337), in confronto a placebo, sebbene si sia verificato in questo sottogruppo di pazienti un piccolo aumento del numero assoluto di HHF con alogliptin rispetto a placebo (0,9%).

Per questo studio, l’outcome HF è stato analizzato in rapporto ai quartili dei valori di peptide natriuretico cerebrale (BNP) al basale e delle variazioni del N-Terminal proBNP (NT-proBNP) dal basale a sei mesi. I pazienti nel quartile più alto di BNP al basale erano a più alto rischio di HF; comunque alogliptin (n=120, 17,5%) non ha determinato un aumento del rischio dell’endpoint composito di mortalità CV e HHF rispetto a placebo (n=121, 19,4%) (HR=0,90, IC 95%, 0,70, 1,16). Coerentemente a questi risultati, la variazione dal basale a sei mesi di NT-proBNP tra alogliptin e placebo non è stata differente, in questo sottogruppo di pazienti e nella popolazione complessiva.

La pubblicazione su The Lancet di queste analisi post hoc di dati derivanti dallo studio Examine  è un’opportunità per condividere il dato che alogliptin non aumenta il tasso composito di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in confronto a placebo in questa popolazione di pazienti con diabete ad alto rischio.

Lo studio Examine

Lo studio Examine è stato disegnato per valutare la sicurezza CV di alogliptin, (in aggiunta alla terapia standard) in confronto a placebo (in aggiunta alla terapia standard) nei pazienti con diabete di tipo 2 e recente SCA. L’endpoint primario composito dello studio Examine (mortalità CV, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale) ha stabilito la non inferiorità di alogliptin in confronto a placebo in aggiunta alla terapia standard, non mostrando aumento del rischio CV in una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi CV.

Nello studio Examine sono stati randomizzati in 49 paesi 5.380 pazienti con diabete di tipo 2 con SCA nei precedenti 15-90 giorni. L’endpoint primario dello studio Examine di non inferiorità in confronto a placebo in aggiunta alla terapia standard è stato raggiunto. Non è stato infatti evidenziato alcun aumento del rischio CV in una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi CV, valutato con l’endpoint composito di mortalità CV, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale. L’endpoint primario si è verificato in percentuali simili nei gruppi trattati con alogliptin e con placebo (11,3% dei pazienti del gruppo alogliptin vs. 11,8% dei pazienti del gruppo placebo in un periodo di follow up medio di 18 mesi; HR, 0,96).

Nel gruppo trattato con alogliptin, il 71,4% dei pazienti ha ricevuto 25 mg, il 25,7% ha ricevuto 12,5 mg e il 2,9% ha ricevuto 6,25 mg al giorno. Il dosaggio di alogliptin è stato aggiustato in base alla funzionalità renale valutata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata con la formula Modification of Diet in Renal Disease. Per valori di eGRF ≥ 60 ml/min/1,73 m² somministrato al dosaggio di 25 mg al giorno; per valori di eGRF < 60 ml/min/1,73 m² alogliptin veniva somministrato al dosaggio di 12,5 mg al giorno; e, infine, per valori di eGFR < 30 ml/min/1,73 m², i pazienti venivano trattati con un dosaggio di alogliptin pari a 6,25 mg al giorno.

L’interruzione prematura del farmaco in studio è stata simile nei gruppi con alogliptin e placebo (20,9% dei pazienti del gruppo alogliptin vs 22,6% del gruppo placebo). La durata media di esposizione al farmaco è stata di 533 giorni (scarto interquartile da 280 a 751 giorni). Al termine dello studio la variazione media dal basale di HbA1c è stata di -0,33% e 0,03% nei gruppi trattati rispettivamente con alogliptin e placebo, e la differenza della media quadratica minima di HbA1c fra alogliptin e placebo è stata -0,36% (IC 95%, -0,43, -0,28, p<0,001). Nell’analisi dei singoli eventi dell’endpoint primario, gli hazard ratio erano coerenti con il risultato complessivo. Gli hazard ratio per morte per tutte le cause e mortalità CV erano coerenti con l’endpoint composito primario.

Takeda ha condotto lo studio Examine in conformità con quanto previsto dalla Guida 2008 della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dal titolo “Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes”, per tutte le nuove terapie per il diabete di tipo 2.

Alogliptin

Alogliptin è un DPP-4 inibitore per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti in aggiunta a dieta ed esercizio fisico. I DPP-4i rallentano l’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP. Ne risulta che un numero più elevato di incretine attive permette al pancreas di secernere insulina attraverso un meccanismo glucosio dipendente, ottenendo così un miglior controllo glicemico. Alogliptin è stato approvato in monoterapia e anche in combinazione a dosaggio fisso (FDC) con pioglitazone e metformina HCl per il trattamento di adulti con diabete di tipo 2 in aggiunta a dieta ed esercizio fisico.

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