‪La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e la distrofia muscolare di Becker (DMB) sono patologie genetiche rare causate da mutazioni del gene al locus Xp21 sul cromosoma X che determinano la mancata o ridotta sintesi della distrofina e, di conseguenza, la degenerazione del tessuto muscolare.

Nella DMD, la distrofina risulta assente, nella DMB è difettosa a livello qualitativo e/o quantitativo. La DMB è considerata la variante allelica benigna della malattia.

distrofia muscolare di Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker

La distrofina è una proteina delle cellule muscolari con funzione strutturale che ancora il citoscheletro al sarcolemma, soprattutto in corrispondenza dei collegamenti tra muscolo e neuroni e tra muscolo e tendini, interagendo con i lipidi della membrana, e organizza la distribuzione dell’impalcatura delle glicoproteine della fibra muscolare. La distrofina sembra avere anche funzione di regolazione dell’attività dei geni coinvolti nello sviluppo della malattia.

Genetica della distrofia muscolare di Duchenne e di Becker

La distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker, nella maggior parte dei casi, sono trasmesse, come carattere recessivo legato al cromosoma X, dalla madre portatrice ai figli maschi, con una probabilità del 50%. Nei restanti casi, non vengono ereditate, ma si manifestano in conseguenza a una mutazione ex novo.

Le figlie di una madre portatrice saranno portatrici a loro volta con una probabilità del 50%. Le femmine possono manifestare la malattia se il cromosoma X senza la mutazione è inattivato o se il padre è malato.

La mutazione del gene per la distrofina, se è una delezione che interessa il primo esone, in genere impedisce la sintesi della proteina. In alcuni casi, però, la trascrizione della proteina comincia dall’esone 6; quindi, nonostante la mutazione all’esone 1, può formarsi una certa quantità di distrofina, seppur ridotta. Nella DMD, le delezioni causano uno slittamento del modulo di lettura, perciò la distrofina non viene prodotta o viene rapidamente degradata; nella BMD, invece, le delezioni permettono di mantenere il modulo di lettura consentendo la produzione di una proteina più corta, ma semifunzionale.

Alcuni casi di distrofia non sono dovuti a delezioni, ma a duplicazioni di alcune regioni del gene o da mutazioni puntiformi.

Manifestazioni cliniche della distrofia muscolare di Duchenne e di Becker

La carenza o la mancanza di distrofina o la presenza di distrofina non correttamente funzionante, determina un danneggiamento della fibra muscolare in conseguenza alla contrazione. Le fibre vengono progressivamente sostituite da tessuto fibroso.

A livello ematico, si osserva l’innalzamento del livello di creatina chinasi sierica, considerata un marker nella DMD e nella DMB.

La distrofia di Duchenne solitamente esordisce tra il primo e il terzo anno di vita e comporta esiti fatali solitamente entro la quarta decade di vita. La malattia si manifesta con un progressivo ‬indebolimento muscolare con conseguente perdita della funzionalità inizialmente della parte inferiore del corpo e, in seguito, di quella superiore. La deambulazione, quando riesce, diventa progressivamente anserina e lordotica. I muscoli, inizialmente, sono ipertrofici e predono forza; vengono risparmiati alcuni gruppi muscolari, come lo sternocleidomastoideo e i muscoli extraoculari. Nella seconda decade di vita, generalmente la deambulazione non è più possibile e l’indebolimento dei muscoli toracici determina una progressiva insufficienza respiratoria e cardiaca.

La distrofia di Becker si presenta in forme più o meno gravi fino ad essere quasi asintomatica. Ha età di esordio più tardiva rispetto alla DMD e progressione più lenta.

Trattamento della distrofia muscolare

Le prospettive di trattamento di queste patologie potrebbero migliorare notevolmente in un futuro non troppo lontano, grazie a terapie già disponibili come ataluren per i pazienti con una mutazione non-senso, o in arrivo per altre mutazioni, ma anche grazie a tecniche innovative in sviluppo, come l’editing del DNA, un vero e proprio “taglia&cuci genomico” che permette di rimuovere dal DNA i difetti genetici responsabili di patologie. Inoltre, si stanno elaborando nuovi protocolli di studio funzionali a comprendere l’impatto dei trattamenti nella popolazione complessiva dei pazienti, andando oltre i limiti fino ad ora applicati di età (5 anni) e deambulazione.

Il panorama attuale delle sperimentazioni cliniche, le tecniche diagnostiche, le strategie terapeutiche innovative, incluso l’editing del DNA applicato alla Duchenne, sono stati al centro di un appuntamento che ha riunito a Roma nel febbraio 2016 esperti provenienti da tutto il mondo: la XIV Conferenza Internazionale sulla distrofia muscolare di Duchenne e Becker, organizzata da Parent Project Onlus, l’associazione di genitori di bambini e ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne e Becker, che ha presentato l’evento in un comunicato stampa.

«Stiamo vivendo un momento importante – ha dichiarato Filippo Buccella, presidente di Parent Project Onlusdopo anni di attese, abbiamo finalmente non solo la disponibilità di un primo farmaco in grado di contrastare la progressione della patologia, ma anche di un nutrito numero di approcci sperimentali che speriamo possano diventare rapidamente disponibili per tutti i pazienti».

Negli ultimi anni nuovi e diversi approcci terapeutici fanno intravedere la possibilità di contrastare l’avanzamento della Duchenne agendo su più fronti: si tratta di farmaci che come il givinostat o idebenone non agiscono direttamente sulla distrofina ma sui fenomeni causati dall’assenza della distrofina stessa. Analogamente a quanto accaduto per patologie diverse, queste molecole potrebbero rappresentare i componenti ideali di una terapia combinata in grado di bloccare sul nascere la progressione della patologia.

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