Alcuni recenti articoli pubblicati nella letteratura scientifica hanno affrontato, da punti di vista diversi e complementari tra loro, il problema della resistenza agli antibiotici e della lotta contro le infezioni batteriche.
Un modello computerizzato per le interazioni a livello intestinale
Il microbioma intestinale è un componente essenziale per il corretto e naturale equilibrio della funzionalitĂ intestinale. La sua alterazione può dar luogo a malattie come il morbo di Crohn o il tumore del colon. I ricercatori moscoviti dello Scientific Research Institute of Physical-Chemical Medicine (MIPT) hanno investigato i meccanismi alla base della resistenza agli antibiotici tramite la realizzazione di un nuovo modello computerizzato delle interazioni tra i batteri e le pareti dell’intestino – basato sull’approccio Agent Based Modelling (ABM) – che dovrebbe aiutare a chiarire gli effetti dell’assunzione di antibiotici sul microbioma intestinale.
Tra i punti chiave affrontati nell’articolo pubblicato su Plos ONE vi sono le modalità di comunicazione a feedback tra i batteri e le pareti intestinali, la velocità di ripristino della normale flora batterica e la percentuale di batteri non colpiti dal trattamento coi farmaci. Proprio le sostanze prodotte dai batteri e dalle pareti dell’intestino, che possono dar luogo a segnali incrociati, sarebbero un elemento chiave per determinare lo stato di salute della flora batterica intestinale. I ricercatori russi hanno identificato prodotti della fermentazione batterica che possono risultare tossici per alcune tipologie di microrganismi mentre ne alimentano altre, risultando in un meccanismo di feedback negativo. Anche la localizzazione e la struttura spaziale dei batteri varia a seconda delle sostanza prodotte in loco, un altro fattore chiave che l’articolo identifica come essenziale per la sopravvivenza e l’adattamento all’ambiente. Critiche, da questo punto di vista, sarebbero le regioni dell’intestino colonizzate da ceppi resistenti, che crescono più lentamente ma che riuscirebbero così a soppiantare la competizione da parte dei ceppi sensibili al farmaco.
Della caratterizzazione completa del microbioma intestinale ad opera dei ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute, un altro passaggio importante per lo sviluppo di interventi mirati solo ai ceppi patologici, abbiamo giĂ trattato qui.
Una nuova via di sintesi per le pleuromutulline
Il problema della carenza di nuovi candidati farmaci in grado di combattere le infezioni batteriche è ai primi posti tra le priorità di molti progetti internazionali di ricerca e sviluppo farmaceutico.
I basidiomiceti sono una classe di funghi le cui potenzialità metaboliche di produrre molecole ad azione antibiotica sono state finora poco sfruttate. Un nuovo metodo è stato ideato dai ricercatori dell’Università di Bristol in collaborazione con GSK e potrebbe rivelarsi importante per permettere di sfruttare appieno il metabolismo dei basidiomiceti per indentificare e sviluppare nuove molecole attive contro le infezioni batteriche. Alcune pleuromutilline di semi-sintesi sono tra i pochi, nuovi antibiotici ad essere stati autorizzati dalle autorità regolatorie internazionali.
L’articolo pubblicato su Scientific Reports descrive come gli scienziati inglesi sono riusciti a identificare i 7 geni responsabili della produzione delle pleuromutulline, una nuova classe di antibiotici prodotti dalla fermentazione del fungo Clitopilus passeckerianus, e a trasferirli quindi in una diversa specie di fungo. La produzione delle pleuromutulline in C. passeckerianus ai fini produttivi, infatti, risulta particolarmente complessa e poco interessante dal punto di vista industriale: il cluster di geni necessari per la produzione della molecola è stato quindi ricostruito in Aspergillus oryzae, un ascomiceto più adatto alle produzioni industriali.
“C’è stato uno sforzo massivo di molti anni del team per raggiungere questa svolta. Con questo sviluppo, siamo ora idealmente in grado di sviluppare nuovi derivati e nuovi antibiotici e di produrli in modo rapido e efficiente dal punto di vista dei costi, qualcosa di cui si ha estremo bisogno a livello globale”, ha commentato Gary Foster, uno dei co-autori della ricerca.
Due nuovi derivati della teixobactina
Le teixobactina, isolata a inizio 2015 (vedi qui l’articolo originale pubblicato su Nature) è il primo rappresentante di una nuova classe di antibiotici molto promettente per quanto riguarda la sua attività anche sui ceppi resistenti. E’ stato isolato da batteri del suolo non coltivabili in laboratorio, tramite raffinate tecniche di coltura in situ che utilizzano specifici fattori di crescita e non sembra provocare mutazioni e sviluppo di resistenza in Staphylococcus aureus e Mycobacterium tuberculosis.
Due nuovi derivati sintetici della teixobactina sono stati recentemente descritti su Chemical Communications dagli scienziati dell’università inglese di Lincoln guidati da Ishwar Singh, che hanno utilizzato building blocks commerciali (tranne il gruppo AllocHN-D-Thr-OH appositamente creato) e uno schema di sintesi totale che vede un solo stadio di purificazione. Il processo utilizzato ha portato a una resa totale del 22% per uno dei due derivati, un dato di partenza incoraggiante. Il metodo sarebbe applicabile, secondo i suoi ideatori, come strategia generale per la sintesi di altri analoghi della teixobactina. Secondo lo studio, inoltre, la presenza di tre amminoacidi con configurazione D sarebbe indispensabile per l’attività biologica dei derivati. Le nuove molecole sono anche state testate per quanto riguarda la loro attività in vitro. I ricercatori inglesi stanno già programmando nuovi approfondimenti per meglio capire le proprietà chimiche della teixobactina e semplificare il design dei nuovi derivati, con creazione di una libreria di nuove molecole a potenziale attività biologica.
“Siamo anche stati in rado di identificare alcune proprietà dell’antibiotico che sono critiche per la sua attività antimicrobica. Questa è una pietra miliare molto importante per lo studio approfondito della teixobactina e la ricerca di molecole sintetiche simili che si dimostrino fondamentali per la lotta ai batteri resistenti”, ha commentato Singh. Secondo il project leader che ha guidato lo studio, il processo di sviluppo di un nuovo antibiotico potrebbe richiedere anche 10-15 anni e molta ricerca è ancora necessaria prima di vedere la teixobactina entrare nell’uso clinico.
