Ipotiroidismo e terapia ormonale sostitutiva

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L’ipotiroidismo è una sindrome caratterizzata da una produzione deficitaria di ormoni tiroidei. Questa condizione determina il rallentamento del metabolismo e la comparsa di mixedema e, se non corretta, provoca complicanze anche letali.

Ipotiroidismo e terapia ormonale sostitutiva
Classificazione dell’ipotiroidismo in base all’origine

Gli ormoni tiroidei (tetraiodotironina o tiroxina o T4 e triiodotironina o T3) regolano infatti la trascrizione di numerosi geni. La conseguente espressione genica di enzimi implicati soprattutto nella respirazione cellulare e nell’emopoiesi dipende dalla corretta attività di T3-T4. Inoltre, la triiodotironina interagisce con proteine delle membrane cellulare e mitocondriale, modulando, per esempio, il trasporto ATP-ADP.

La sintesi degli ormoni tiroidei è controllata dall’ormone TSH (tireotropo o tireostimolante o tireotropina) prodotto dall’ipofisi. La produzione di TSH è a sua volta regolata dall’ormone ipotalamico TRH (TSH Releasing Hormone), secondo retroazione negativa dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

L’ipotiroidismo interessa il genere femminile in misura 10 volte superiore a quello maschile e colpisce circa il 5% della popolazione italiana. Un paziente su cinque non raggiunge il controllo ottimale della patologia. Le nuove formulazioni di levotiroxina sodica consentono una migliore personalizzazione della cura e possono contribuire a scongiurare il rischio di errori di dosaggio.

Classificazione dell’ipotiroidismo

La ridotta attività della tiroide può essere dovuta a un disturbo della tiroide stessa (ipotiroidismo primario) oppure dell’ipofisi (ipotiroidismo secondario). Se l’alterata produzione di TSH è dovuta a una scorretta produzione di TRH da parte dell’ipotalamo, si ha ipotiroidismo terziario. L’ipotiroidismo a carico di disturbi dell’ipofisi o dell’ipotalamo è chiamato centrale.

Dal punto di vista clinico, i sintomi possono essere:

  • manifesti (i. conclamato o palese). In questo caso, le analisi del sangue rivelano alti livelli di TSH, bassi livelli di T4 e T3,
  • lievi, sfumati o assenti, difficilmente osservabili (i. subclinico). Si rileva ancora una concentrazione sierica normale di tiroxina libera, ma un aumentato livello di TSH.

Ipotiroidismo primario

L’ipotiroidismo primario può essere congenito o acquisito e determina la riduzione della sintesi di ormoni tiroidei. Questo comporta l’incremento compensativo della produzione di TSH.

Ipotiroidismo da carenza di iodio

Per la sintesi degli ormoni tiroidei è necessario lo iodio, introdotto attraverso l’alimentazione. La carenza di questo elemento (introito inferiore a 100 µg/die) riduce l’ormonogenesi tiroidea. In risposta, la secrezione di TSH e il volume della tiroide aumentano, e compare il gozzo. A livello globale, la carenza di iodio è la principale causa di ipotiroidismo primario. In molti Paesi, l’aggiunta di iodio ad alimenti di uso comune (es. al sale da cucina), promossa dall’OMS come azione di sanità pubblica, ha permesso di eradicare l’ipotiroidismo endemico. Dove, invece, permane una grave iodio-carenza, l’ipotiroidismo endemico (precedentemente definito cretinismo endemico) resta una delle principali cause di disabilità intellettiva.

Tiroiditi

Nelle zone con sufficiente apporto di iodio, la causa prevalente di ipotiroidismo è la tiroidite cronica autoimmune (o di Hashimoto). Questa si riscontra più frequentemente nelle donne, spesso in menopausa, ma anche nei mesi successivi al parto. Non ne è nota la causa.

Altre forme di tiroidite possono essere causate da virus o da malattie infiltrative, come:

  • tiroditite fibrosa (o di Reidel),
  • emocromatosi,
  • sclerodermia,
  • leucemia,
  • cistinosi.

Effetto di Wolff-Chaikoff

Anche un eccesso di iodio può inibire l’organificazione di questo elemento e, quindi, la sintesi di T4 e T3. Questo effetto, chiamato di Wolff-Chaikoff può verificarsi in pazienti con tiroidite o sottoposti a tiroidectomia subtotale che assumono dosi eccessive di iodio anche per brevi periodi. L’eccesso di iodio può essere determinato dall’uso di farmaci o altri prodotti contenenti iodio come iodosan, betadine, amiodarone e mezzi di contrasto iodati. Si tratta, in questi casi, di ipotiroidismo primario acquisito.

Tiroidectomia

Ipotiroidismo primario acquisito si verifica anche in seguito a tiroidectomia. In caso di asportazione parziale della tiroide, la funzione tiroidea può essere conservata. L’asportazione totale o parziale della tiroide può rendersi necessaria per la presenza di cancro della tiroidenoduli tiroideiipertiroidismo resistente alla terapia medica.

Ipotiroidismo primario congenito

Si verifica nei neonati che nascono senza tiroide (agenesia tiroidea) o con tiroide malformata (dismorfogenesi tiroidea) o sviluppata in modo anomalo (disgenesia tiroidea) o localizzata in una sede anomala (tiroide ectopica). In altri neonati la ghiandola non produce ormoni tiroidei in quantità adeguata.

Le cause sono riconducibili a:

  • passaggio transplacentare di autoanticorpi bloccanti il recettore del TSH in nati da madri con patologia tiroidea autoimmune. Questa forma di ipotiroidismo è transitoria,
  • eccesso di iodio per assunzione di iodio radioattivo, amiodarone, disinfettanti contenenti iodio, mezzi di contrasto iodati da parte delle madre. Il feto non supera l’effetto di Wolff-Chaikoff e il neonato  presenta ipotiroidismo congenito transitorio,
  • carenza di iodio da inadeguato introito dietetico da parte della madre (ipotiroidismo congenito transitorio),
  • assunzione da parte della madre di composti ad azione tireostatica che attraversano la placenta (ipotiroidismo congenito transitorio),
  • carenza o eccesso di sodio materno (ipotiroidismo congenito transitorio),
  • infezioni virali,
  • mutazioni del gene che codifica per il simporter sodio/ioduro,
  • sindrome di Pendred (gozzo e sordomutismo) dovuto a disordini nell’organificazione dello iodio per difetto della perossidasi intratiroidea
  • altre patologie neonatali o disturbi congeniti.

Sono stati descritti difetti a trasmissione autosomica recessiva, che possono interessare qualsiasi tappa della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei.

Ipotiroidismo centrale

L’ipotiroidismo secondario (ridotta produzione ipofisaria di TSH) e terziario (sintesi deficitaria di TRH dall’ipotalamo) costituiscono l’ipotiroidismo centrale. Queste forme rappresentano una percentuale molto bassa dei casi. Anche l’ipotiroidismo centrale può essere congenito o acquisito.

Ipotiroidismo iatrogeno

È stato descritto ipotiroidismo transitorio o permanente in seguito all’assunzione di:

  • farmaci tireostatici (metimazolo, propiltiuracile e perclorato),
  • etionamide,
  • interleuchina 2,
  • litio,
  • amiodarone o altri farmaci contenenti iodio,
  • interferone-alfa,
  • metimazolo,
  • propiltiouracile,
  • sunitinib.

Lo stesso accade in pazienti sottoposti a radioterapia, terapia con iodio radioattivo.

Durante il trattamento con levotiroxina, alcuni pazienti sviluppano ipotiroidismo in caso di assunzioni di farmaci che:

  • inibiscono l’assorbimento della levotiroxina (colestiramina, sucralfato, idrossido di alluminio, inibitori di pompa protonica, solfato ferroso, statine),
  • aumentano la clearance della levotiroxina  (carbamazepina, rifampicina, fenitoina),
  • riducono la conversione della T4 a T3 (amiodarone).

Resistenza agli ormoni tiroidei

I sintomi dell’ipotiroidismo si presentano anche in caso di mancata o ridotta risposta (resistenza) agli ormoni tiroidei da parte degli organi bersaglio per deficit recettoriali o post-recettoriali, nonostante la normale produzione ormonale.

Sintomi dell’ipotiroidismo

Il deficit di ormoni tiroidei provoca fondamentalmente due effetti: il rallentamento del metabolismo e il mixedema.

Il rallentamento del metabolismo si traduce in:

  • movimenti ed eloquio rallentati,
  • affaticamento, astenia e sonnolenza,
  • stipsi,
  • aumento ponderale,
  • bradicardia,
  • sensazione di freddo,
  • turbe del ciclo mestruale,
  • disfunzioni erettili ed eiaculazione ritardata.

Il mixedema, cioè l’accumulo di matrice di glucosoamminoglicani negli spazi interstiziali dei tessuti, determina:

  • rigonfiamenti del volto, delle palpebre, della lingua,
  • cute ruvida, chiara e fredda,
  • voce gutturale,
  • dolori muscolari e articolari,
  • riduzione della volemia,
  • oliguria,
  • riduzione del senso della sete,
  • sindrome del tunnel carpale-tarsale con parestesie delle mani e dei piedi.

A livello ematico, si può registrare anemia e ipocoagulabilità.

Gli ormoni tiroidei sono necessari per lo sviluppo di tutti gli apparati, in particolare del sistema nervoso e dello scheletro. La gravità del quadro clinico dipende perciò dal momento di insorgenza dell’ipotiroidismo. Normalmente, se l’insufficienza di ormoni tiroidei interviene in età adulta, i sintomi regredisco in seguito all’assunzione della terapia ormonale sostitutiva. Se invece insorge durante lo sviluppo intrauterino, i difetti somatocerebrali sono irreversibili e definiscono il quadro clinico del cretinismo.

La gravità del quadro clinico è determinata anche da:

  • rapidità di insorgenza (l’ipotiroidismo è meglio tollerato quando insorge gradualmente),
  • intensità e durata della carenza di ormoni tiroidei,
  • sensibilità individuale,
  • comorbidità e, in particolare, altre insufficienze endocrine. 

Terapia ormonale sostitutiva

La terapia dell’ipotiroidismo ha l’obiettivo di ripristinare lo stato di eutiroidismo. Questo si ottiene con la somministrazione di levotiroxina sodica (Eutirox, Tirosint, Tiracrin), l’ormone tiroideo di sintesi. La somministrazione L-T4 è sufficiente perché questa viene convertita in T3.

La somministrazione di T3 (Ti-Tre) può essere utile in urgenza ed è limitata ai pazienti sottoposti a tiroidectomia per carcinoma, nella fase di sospensione della L-T4 prima della scintigrafia total-body e della terapia radiometabolica. La T3 ha infatti un’emivita più breve della levotiroxina sodica.

Il dosaggio medio giornaliero di mantenimento di L-T4 nell’adulto è di 1,5-2,0 µg/kg/die. La monosomministrazione orale al mattino a digiuno mantiene costante la concentrazione sierica di ormoni tiroidei. La L-T4 ha un’emivita di 7 giorni.

La levotiroxina è risultata nel 2013 il farmaco più prescritto negli Stati Uniti e in Italia, contendendosi il primato con le statine per abbassare i livelli di colesterolo e i farmaci gastro-protettori.

La cura dell’ipotiroidismo sotto forma di terapia sostitutiva si avvia verso una fase di maggiore precisione grazie alle nuove formulazioni di L-T4. Queste, infatti, risolvono i problemi di alterato assorbimento della levotiroxina sodica.

Prima delle nuove formulazioni il 20% dei pazienti ipotiroidei non raggiungeva il controllo ottimale della patologia con sintomi residui e rischio di disturbi e comorbidità. Le problematiche connesse all’assunzione di L-T4 comprendono la necessità di:

  • prolungare il digiuno post ingestione fino a un’ora, per permettere la migliore efficienza dell’assorbimento ormonale,
  • evitare le interazioni con altri medicamenti che ne inibiscono l’assorbimento (colestiramina, sucralfato, idrossido di alluminio, inibitori di pompa protonica, solfato ferroso, statine), farmaci che ne aumentano la clearance (carbamazepina, rifampicina, fenitoina) o che riducono la conversione della T4 a T3 (amiodarone),
  • monitorare i livelli ormonali al fine di calibrare correttamente la terapia tiroxinica, soprattutto all’inizio.

Il malassorbimento della levotiroxina

«Con l’avvento della medicina di precisione abbiamo strumenti che ci consentono di standardizzare i trattamenti e far emergere le maggiori criticità come la formulazione del farmaco e i rischi di malassorbimento» – sottolinea al CUEM Marco Centanni, responsabile dell’Unità Operativa di Endocrinologia dell’Università La Sapienza di Roma presso il Polo Pontino di Latina.

«I problemi di assorbimento possono oggi essere affrontati con maggior efficienza grazie alla disponibilità di preparazioni maggiormente solubili di levotiroxina sotto forma di capsule softgel o di formulazioni liquide. Le tradizionali formulazioni in compresse della levo-tiroxina richiedono infatti il fisiologico pH acido dello stomaco per una maggiore biodisponibilità ed un efficiente assorbimento, spesso alterato da cibi, farmaci e patologie come l’infezione da H. Pylori che colpisce il 50% della popolazione mondiale. Questo fa sì che il paziente debba assumere la compressa con modalità e tempistiche che possono interferire con le normali attività lavorative e/o sociali del paziente (pensiamo ai lavoratori turnisti) e peggiorare così la loro qualità di vita, oppure essere soggette a dimenticanze o imporre routine» – continua Marco Centanni.

Formulazioni liquide e softgel

«Le nuove formulazioni liquide e softgel sono preziose anche per quei pazienti che per patologie particolari (gastriti croniche, celiachia, malattie infiammatorie gastro-intestinali) presentino problemi di malassorbimento. E migliore assorbimento si traduce anche in una lieve, ma non trascurabile riduzione del fabbisogno di levo-tiroxina del soggetto, che riuscirà quindi ad assumere un dosaggio inferiore di farmaco con maggiori possibilità di ottenere il massimo beneficio dalla terapia» – precisa Andrea Giustina, Presidente del CUEM e Presidente Eletto della Società Europea di Endocrinologia.

Quest’ultimo dipende da una serie svariata di fattori:

  • età del paziente,
  • peso corporeo,
  • comorbidità presenti,
  • la causa stessa dell’ipotiroidismo.

Per evitare rischi di sovradosaggio e di sotto-dosaggio (ipotiroidismo non ben compensato) è sempre bene effettuare periodici controlli e ritarare eventualmente il dosaggio in atto in base ai valori di TSH e di FT4, ormoni marker dell’omeostasi tiroidea farmacologica.

Sovradosaggio

I rischi di sovradosaggio possono portare a una condizione di tireotossicosi iatrogena, cioè di eccesso in circolo di ormoni tiroidei causato dalla terapia, e quindi a sintomi quali:

  • agitazione,
  • calo ponderale,
  • cardiopalmo,
  • sudorazione eccessiva.

Sottodosaggio

Il sotto-dosaggio determina ipotiroidismo non ben compensato e quindi:

  • incremento ponderale,
  • astenia,
  • sonnolenza,
  • tono depresso dell’umore.

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