L’analisi dei dati dello studio di fase Ib su aducanumab nel lungo periodo per la malattia di Alzheimer nel lungo periodo evidenzia che questi sono in linea con quelli già riscontrati nelle precedenti analisi su periodi più brevi.
Biogen ha annunciato i risultati di un’analisi dell’estensione a lungo termine (LTE) dello studio di fase Ib su aducanumab, il trattamento sperimentale per la malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Le analisi aggiornate includono dati riguardanti il periodo controllato verso placebo e la LTE per i pazienti trattati con aducanumab fino a un massimo di 24 mesi nella coorte che ha effettuato la titolazione e fino a un massimo di 36 mesi nelle coorti a dose fissa. I risultati sono in linea con quanto emerso dalle precedenti analisi dello studio di fase Ib attualmente in corso e supportano il disegno degli studi di fase III in corso di svolgimento su aducanumab per la malattia di Alzheimer in fase precoce.
Lo studio di fase Ib è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi multiple, volto a valutare:
- sicurezza,
- tollerabilità,
- farmacocinetica (PK),
- farmacodinamica (PD),
- effetti clinici
di aducanumab nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase prodromica o di grado lieve. Lo studio prevede la somministrazione fissa del farmaco a una dose fissa di 1, 3, 6 e 10 mg/kg e un braccio con un regime di titolazione.
Estensione a lungo termine di fase Ib: dati su aducanumab nel lungo periodo per la malattia di Alzheimer
I pazienti che avevano completato il periodo controllato verso placebo di 54 settimane dello studio di fase Ib potevano scegliere se proseguire con la LTE.
Le nuove analisi includono 143 pazienti rimasti nella LTE. Le coorti della LTE sono popolazioni di piccole dimensioni:
- 18 pazienti inizialmente randomizzati al regime di titolazione di aducanumab nel periodo controllato verso placebo di 12 mesi e trattati fino a 24 mesi
- 69 pazienti inizialmente randomizzati a ricevere aducanumab alla dose di 3, 6 o 10 mg/kg e trattati fino a 36 mesi
- 48 pazienti randomizzati a ricevere placebo o aducanumab 1 mg/kg nel periodo controllato verso placebo, poi passati ad aducanumab 3 mg/kg o a un regime di titolazione di 3-6 mg/kg nella LTE e trattati fino a 24 mesi
- 8 pazienti randomizzati a ricevere placebo nel periodo controllato verso placebo, poi passati a un regime di titolazione di aducanumab di 1-3-6-10 mg/kg nella LTE e trattati fino a 12 mesi.
Nella LTE di fase Ib, gli eventi avversi riportati più comunemente erano:
- cefalea,
- caduta,
- anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA).
Dei 185 pazienti trattati con aducanumab nello studio di fase Ib, 46 pazienti hanno riportato ARIA-E (edema). Non sono stati osservati nuovi casi di ARIA-E nei pazienti che hanno proseguito il trattamento alla stessa dose di aducanumab. L’incidenza di ARIA-E nei pazienti passati dal placebo ad aducanumab era coerente con l’incidenza riportata nella porzione controllata verso placebo dello studio di fase Ib. 6 pazienti hanno sperimentato più di un episodio di ARIA-E.
Questi eventi ricorrenti erano in linea con altri eventi ARIA riportati sino a quel momento; erano in genere asintomatici e la maggior parte dei pazienti ha proseguito lo studio.
Nei pazienti trattati fino a 24 mesi nella coorte di titolazione, la riduzione della placca amiloide misurata tramite tomografia a emissione di positroni (PET) era coerente con i risultati dose- e tempo-dipendenti osservati nelle coorti a dose fissa. Le analisi degli endpoint clinici esplorativi, i punteggi CDR-SB (Clinical Dementia Rating sum of boxes) e MMSE (Mini-Mental State Examination), erano coerenti con i risultati delle coorti a dose fissa e suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il secondo anno di trattamento.
Nei pazienti trattati fino a 36 mesi, la placca amiloide misurata tramite PET ha continuato a diminuire in maniera dose- e tempo-dipendente, e nella coorte alla dose fissa di 10 mg/kg ha raggiunto e mantenuto un livello considerato inferiore al cut-point quantitativo che distingue tra una scansione positiva e una negativa. A 36 mesi, le analisi degli endpoint clinici esplorativi CDR-SB e MMSE suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il terzo anno di trattamento.
Studi clinici di fase III
Aducanumab è attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di due studi internazionali di fase III, gli studi ENGAGE e EMERGE, disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco nel rallentare il deterioramento cognitivo e la progressione della disabilità nelle persone affette da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Aducanumab
Aducanumab è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. È un anticorpo monoclonale (mAb) umano ricombinante derivato da una libreria de-identificata di cellule B prelevate da soggetti anziani sani senza segni di deterioramento cognitivo o da soggetti anziani con compromissione cognitiva con un declino cognitivo insolitamente lento, utilizzando la piattaforma tecnologica di Neurimmune, chiamata Reverse Translational Medicine (RTM). Biogen ha brevettato aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo.
Si ritiene che aducanumab colpisca le forme aggregate di beta amiloide, compresi gli oligomeri solubili e le fibrille insolubili formatisi nella placca amiloide del cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer.
Sulla base dei dati preclinici e di fase Ib finora raccolti, il trattamento con aducanumab ha dimostrato di ridurre i livelli delle placche amiloidi.
Nell’agosto del 2016 aducanumab è stato inserito nel programma PRIME dell’Agenzia europea dei medicinali. Nel settembre del 2016 la U.S. Food and Drug Administration ha accettato di inserire aducanumab nel suo programma Fast Track e nell’aprile del 2017 aducanumab è stato accolto nel Sakigake Designation System del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW).
