I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo di tumori che si formano nelle cellule neuroendocrine di numerosi organi. Il termine neuroendocrino si riferisce alla duplice funzione di queste cellule. Esse infatti rappresentano un incrocio tra le cellule nervose e le cellule endocrine responsabili della produzione di ormoni. Le caratteristiche degli ormoni prodotti dalle cellule neuroendocrine possono variare in base alla loro localizzazione.

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici interessano cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas
I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) interessano cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas. A seconda della loro localizzazione sono quindi suddivisi in due categorie: tumori del tratto gastrointestinale e tumori del pancreas

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) possono dare una sindrome clinica da secrezione ormonale. In questo caso sono chiamati funzionanti. Se sono biologicamente inattivi, sono chiamati non funzionanti.

Solitamente i sintomi sono assenti o di tipo ostruttivo. Segni più importanti compaiono soltanto dopo la formazione di metastasi epatiche. Nei tumori fumzionanti metastatici, la sindrome tipica è quella da carcinoide, con flushing, diarrea e dolori addominali. Sintomi meno frequenti legati alla sindrome da carcinoide sono:

  • lacrimazione,
  • sudorazione profusa,
  • teleangectasie,
  • fibrosi cardiaca,
  • manifestazioni cutanee tipo pellagra.

Questa sindrome è causata dalla liberazione in circolo di serotonina (che non è più metabilizzata nel fegato) e di tachichinine, prostaglandine, bratichinine.

I GEP-NET, a seconda della loro localizzazione, sono suddivisi in due categorie principali: tumori del tratto gastrointestinale e tumori del pancreas.

Più in dettaglio e in rapporto alla sede precisa della neoplasia e all’eventuale presenza di sindrome associata, si distinguono i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici:

  • dello stomaco associati o meno a sindrome da carcinoide,
  • del duodeno-digiuno prossimale associati o meno a sindrome da carcinoide,
  • del digiuno distale-ileo-cieco associati o meno a sindrome da carcinoide,
  • dell’appendice,
  • del colon-retto,
  • del pancreas (che comprendono: insulinoma, gastrinoma, vipoma, glucagonoma, carcinoide, non associati a sindrome o non funzionanti).

Tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale

Tumori neuroendocrini dello stomaco

I tumori neuroendocrini dello stomaco originano dalle enterocromaffine-Like cell (cellule ECL) della tonaca mucosa gastrica. Sono classificati in 3 tipi:

  1. associato ipergastrinemia e a gastrite cronica atrofica (GCA) conseguente a gastrite cronica atrofica di tipo A con positività degli anticorpi-anti-cellule-parietali-gastriche o a infezione cronica da Helicobacter pylori. Dà spesso lesioni multiple localizzate nel corpo e nel fondo che passano lentamente dall’iperplasia attraverso la displasia fino alla neoplasia senza determinare metastasi a distanza. Generalmente è benigno.
  2. associato ipergastrinemia e a Sindrome di Zollinger-Ellison in pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (ZES-MEN 1). È spesso multicentrico, con assenza istologica di mitosi numerose e delimitato da mucosa e sottomucosa. È potenzialmente maligno.
  3. sporadico, singolo, non associato a ipergastrinemia. È localizzato all’antro ed è spesso aggressivo con metastasi a distanza in circa la metà dei casi. Può essere associato a sindrome da carcinoide atipica con leonine face. Altri sintomi associati possono essere: ipotensione, ipersalivazione, sudorazione, eccessiva lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide pruriginosa.

Tumori neuroendocrini del duodeno-digiuno prossimale

I tumori neuroendocrini del duodeno-digiuno prossimale si presentano con sintomi aspecifici: dolore addominale, difficoltà digestiva, vomito, calo ponderale. La sindrome da carcinoide associata al tumore neuroendocrino del duodeno-digiuno prossimale è limitata ai pazienti con malattia metastatica.

Tumori neuroendocrini del digiuno-ileo-cieco

Possono essere asintomatici e benigni e non infiltrare la tonaca muscolare. Se invece la infiltrano, possono proliferare anche nella sottosierosa adiacente e manifestarsi con sintomi da massa neoplastica (come l’occlusione intestinale) o con sindrome da carcinoide. In questo caso, i sintomi comprendono flushing cutaneo, diarrea, broncospasmo e insufficienza tricuspidalica con fibrosi del cuore destro.

Tumori neuroendocrini dell’appendice o carcinoidi appendicolari

Di solito sono localizzati nella sottomucosa e, se anche si infiltrano nella tonaca muscolare, non comportano necessariamente diagnosi di malignità. Sono asintiomatici e non si associano a sindrome da carcinoide. In una bassa percentuale di casi danno metastasi.

Tumori neuroendocrini del colon-retto

Se localizzati nella sottomucosa, come avviene nella maggior parte dei casi, sono solitamente benigni dopo rimozione. Possono invece infiltrare la tonaca muscolare o dare metastasi epatiche o linfonodali.

Tumori neuroendocrini del pancreas

Insulinoma

L’insulinoma origina dalle cellule beta delle insule pancreatiche. Determina anomala e aumentata secrezione di insulina e, quindi, ipoglicemia. Nella maggior parte dei casi è singolo e benigno, ma può dare sintomi importanti, anche se aspecifici e varibili.

Gastrinoma del pancreas o sindrome di Zollinger-Ellison (ZES)

Nella maggior parte dei casi, i gastriomi sono di piccole dimensioni e multifocali, e quindi difficilmente diagnosticabili. Spesso sono tumori maligni con tendenza alla diffusione metastatica ai linfonodi o al fegato, ma con crescita relativamente lenta. È un tumore a prevalente secrezione di gastrina. La produzione eccessiva di questo ormone stimola l’ipersecrezione di acidi gastrici e la proliferazione delle cellule parietali ed enterocromaffini della parete dello stomaco. L’ipersecrezione acida, a sua volta, determina la formazione di ulcere, diarrea e malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE).

VIPoma o sindrome di Verner-Morrison (SVM) o watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria (WDHA)

È un tumore neuroendocrino a prevalente secrezione di Vaso Intestinal Polipeptide (VIP), caratterizzato da diarrea acquosa , in assenza di ipersecrezione acida e di ulcera peptica. Ne conseguono ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocloridria, disidratazione, ipotensione, astenia e acidosi metabolica. Si associano inoltre intolleranza glucidica di tipo diabetico e flushing cutaneo.

Glucagonoma

Il glucagonoma si presenta spesso come tumore unico, a lenta crescita, maligno, con tendenza alla diffusione metastatica ai linfonodi o al fegato. È a prevalente secrezione di glucagone e si manifesta con una sindrome caratterizzata da eritema necrolitico migrante, diabete (spesso compensato da una concomitante iperinsulinemia reattiva), ridotta tolleranza glucidica (IGT), dimagramento, ipoamminoacidemia, complicanze trombotiche, glossite, stomatite e cheilite angolare.

Somatostatinoma

Il somatostatinoma è un tumore a prevalente secrezione di somatostatina. Solitamente è caratterizzato da calcoli alla colecisti, diabete, diarrea, steatorrea, dimagrimento, anemia e ipocloridria. Spesso è associato a ostruzione al deflusso bilio-pancreatico, occlusione intestinale, ulcerazione, neurofibromatosi di tipo I. Nella maggior parte dei casi è un’unica lesione a comportamento maligno con tendenza a dare metastasi al fegato e ai linfonodi.

Tumori neuroendocrini del pancreas non associati a sindrome o non funzionanti

Di norma sono asintomatici (almeno in fase iniziale) e unifocali (tranne quelli associati a MEN 1). In fase avanzata, la sintomatologia è variabile anche in funzione dell’eventuale presenza di metastasi.

Classificazione TNM dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La classificazione TNM con granding istopatologico è stata proposta da ENETS (Società europea dei tumori neuroendocrini) ed è basata sull’indice proliferativo Ki-67 e/o indice mitotico.

La ENETS provvede periodicamente ad aggiornare le linee guida per la diagnosi e il trattamento dei tumori neuroendocrini

Trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La terapia d’elezione a scopo potenzialmente curativo resta quella chirurgica. Le opzioni chirurgiche possono includere interventi di tipo laparoscopico.

Nel caso di metastasi epatiche si, può effettuare chemioembolizzazione dell’arteria epatica, che determina una riduzione di volume della massa tumorale per necrosi ischemica. Altra opzione è rappresentata dalla termoablazione ad alta frequenza (radiofrequenza). È possibile intervenire anche con criochirurgia o alcolizzazione.

È stata inoltre ipotizzata l’esecuzione di una radioterapia selettiva interna (SIRT) sfruttando un effetto di radio-embolizzazione di microsfere rese radioattive con ittrio 90 (90Y).

La terapia medica affronta in modo diverso i tumori ben differenziati e quelli scarsamente differenziati.

Per i tumori secernenti, il primo obiettivo è il controllo dei sintomi.

La Sindrome di Zollinger-Ellison può essere trattata con inibitori della pompa protonica (omeprazolo o lansoprazolo). Per gli insulinomi si possono utilizzare diazossido e idroclorotiazide o calcioantagonisti, betabloccanti e glicocorticoidi.

Gli altri tumori ben differenziati sono trattati con analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione (octreotide o lanreotide). Queste molecole permettono di controllare i sintomi e possono inoltre svolgere un’azione antiproliferativa.

I tumori neuroendocrini scarsamente differenziati sono invece trattati con polichemioterapia sistemica secondo diversi schemi di trattamento. Questi possono prevedere l’uso di cisplatino ed etoposide o distreptozotocina, doxorubicina, dacarbazina e 5-flurouracile. Altri protocolli prevedono l’uso di capecitabina e temozolomide.

Ai chemioterapici classici si possono aggiungere inoltre analoghi della somatostatina.

Sono in fase di studio protocolli con anticorpi monoclonali contro il Vascular Endothelial Growth Factor (bevacizumb) e inibitori di bersagli molecolari multipli, quali l’inibitore di m-TOR (everolimus, RAD001) e l’inibitore di Raf-kinasi sunitinib.

Per i tumori neuroendocrini pancreatici, sono state approvate anche in Italia molecole biologiche come everolimus e sunitinib.

Terapia selettiva radiorecettoriale dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La terapia radiorecettoriale prevede che molecole radioattive (come 90Y, 177Lutezio o 111Indio) siano veicolate da analoghi della somatostatina all’interno del tumore stesso attraverso i recettori della somatostatina stessa. Il veicolo può essere rappresentato dal chelante DOTA che viene associato a 90Y  (DOTATOC) o a 177Lu (DOTATATE). Nel caso dei carcinoidi è utilizzata anche la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) associata a Iodio 131.

Diffusione dei tumori neuroendocrini

I NET in genere sono considerati tumori rari. A circa 2.700 individui in Italia, ogni hanno, viene diagnosticato un tumore neuroendocrino. Questo numero comprende comunque sottogruppi differenti di neoplasie endocrine, con diverse caratteristiche biologiche e cliniche. I NET sono più comuni negli ultrasessantenni. La soprvavvivenza generale a lungo termine è buona.

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