Amgen ha annunciato i risultati di una nuova analisi sullo studio sugli outcome cardiovascolari (FOURIER) che ha mostrato una relazione statisticamente significativa tra bassi livelli di colesterolo LDL (C-LDL) e minori tassi di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica consolidata. Nell’analisi, inoltre, non c’è stata nessuna evidenza della stabilizzazione dell’effetto e nessun nuovo problema di sicurezza.
«Con questa analisi, abbiamo ulteriormente dimostrato la sicurezza e l’efficacia del raggiungimento di livelli di C-LDL ben al di sotto degli obiettivi attuali – ha affermato Robert P. Giugliano, MD, SM, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School di Boston e autore principale dell’analisi. – Questi risultati della prima analisi su una grande coorte di pazienti che ha ottenuto livelli bassissimi di C-LDL supportano l’uso di terapie ipolipemizzanti, come la combinazione con evolocumab e statina, in pazienti ad alto rischio per ridurre in maniera sicura la probabilità di incorrere in un altro evento cardiovascolare».
Circa 26.000 pazienti provenienti dallo studio sugli eventi cardiovascolari di evolocumab, il FOURIER, sono stati seguiti per una mediana di 2,2 anni e stratificati post-randomizzazione in cinque gruppi prespecificati, indipendentemente dall’assegnazione del trattamento, in base ai livelli di C-LDL raggiunti alla quarta settimana rispetto al basale:
- <19 mg/dL,
- 19 mg/dL ≤ 50 mg/dL,
- 50 mg/ dL≤ 70 mg/dL,
- 70 mg/ dL≤ 101 mg/dL,
- ≥ 101 mg/dL.
Sono stati confrontati i tassi per gli endpoint compositi primari e secondari e per la funzione cognitiva, nonché gli eventi di sicurezza inclusi cancro, ictus emorragico, diabete, cataratta, disfunzione neurocognitiva e morte non cardiovascolare.
L’analisi ha dimostrato una relazione progressiva altamente significativa tra i bassi livelli di C-LDL e un più basso rischio dell’endpoint primario composito (ptrend <0,0001). È stata anche osservata in tutti e cinque i gruppi una riduzione progressiva simile, che comprendeva infarto, ictus o morte cardiovascolare, nell’endpoint composito secondario (p = 0,0001 per una relazione monotonica).
Inoltre, non c’è stata una differenza significativa nel profilo di sicurezza nei cinque gruppi, compreso quello con il livelli di C-LDL più bassi.
Infine, i pazienti hanno avuto maggiori probabilità di raggiungere livelli molto bassi di C-LDL quando trattati con evolocumab e statine rispetto alla sola terapia con statine.
«Le prove scientifiche che dimostrano la forte associazione progressiva tra l’abbassamento del C-LDL e la riduzione dei rischi di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica consolidata continuano a crescere – ha affermato Sean E. Harper, M.D., executive vice president of Research and Development di Amgen. – Per i pazienti che hanno già sperimentato un evento, come infarto o ictus, questa analisi conferma che l’abbassamento intensivo di C-LDL fornito da evolocumab aiuta i pazienti a ridurre il rischio di un altro evento cardiovascolare».
Relazione tra i livelli di C-LDL e gli endpoint di efficacia compositi primari e secondari
Il rischio dell’endpoint di efficacia composito primario includeva:
- morte cardiovascolare,
- infarto,
- ictus,
- rivascolarizzazione coronarica,
- ospedalizzazione per l’angina instabile.
Il rischio dell’endpoint di efficacia composito primario è stato progressivamente più basso in quanto i livelli di C-LDL raggiunti alla settimana 4 sono stati ridotti.
Sulla base dei tassi di eventi a tre anni secondo l’analisi di Kaplan-Meier, Repatha® ha ridotto il rischio dell’endpoint primario composito in tutti e cinque i gruppi i (24% in pazienti con C-LDL <19 mg/dL; 15% nei pazienti con C-LDL ≤ 50 mg/dL, 6% nei pazienti con C-LDL da 50 mg/dL a <70 mg/dL e 3% in pazienti con C-LDL di 70 mg/dL ≤ 101 mg/dL, utilizzando come riferimento il gruppo con C-LDL ≥ 101 mg/dL [ptrend <0,0001]).
In un’analisi post-hoc, 504 pazienti che hanno raggiunto un C-LDL inferiore a 10 mg/dL, hanno sperimentato una riduzione del rischio del 31% nell’endpoint primario composito (p = 0,035) e del 41% nell’endpoint secondario composito (p = 0,020).
Relazione tra C-LDL e sicurezza
In tutti i cinque gruppi non esisteva un’associazione significativa tra i livelli di C-LDL raggiunti e i risultati sulla sicurezza per tutti gli eventi avversi gravi (AE) e altri AE di interesse: aspartato transaminasi o alanina transaminasi> 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN), della creatina-chinasi > 5 volte ULN, eventi neurocognitivi, diabete di nuova insorgenza, cancro, ictus emorragico, cataratta e morte non cardiovascolare. AE gravi dopo la quarta settimana si sono verificati nel 24% dei pazienti, con meno del 4% che portano alla sospensione del farmaco. Non sono state osservate differenze negli AE gravi dovuti ai livelli C-LDL raggiunti a quattro settimane.
Analisi primaria dello studio sui risultati cardiovascolari di Repatha
L’analisi primaria comprendeva 27.564 pazienti con malattia cardiovascolare. Lo studio è stato potenziato statisticamente sull’endpoint composito di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) come primo attacco cardiaco, ictus o morte cardiovascolare (endpoint composito secondario chiave) ed è stato rilevato che l’aggiunta di evolocumab alla terapia statinica ottimizzata ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 20% (p <0,001) nella riduzione di questi eventi. Lo studio ha inoltre riscontrato una riduzione statisticamente significativa del 15% (p <0,001) nel rischio di MACE esteso composito (primario), che includeva ospedalizzazione per l’angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, infarto, ictus o morte cardiovascolare.
Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza in questa grande sperimentazione clinica con circa 60.000 pazienti-anno di follow-up. Questa ha incluso la valutazione dei pazienti che hanno ottenuto bassi livelli di C-LDL.
I risultati dettagliati dello studio sugli outcome cardiovascolari di Repatha sono stati presentati durante Late-Breaking Clinical Trials all’American College of Cardiology a Barcellona (marzo 2017) e contemporaneamente pubblicate su Lancet.
Evolocumab (Repatha)
Repatha è un anticorpo monoclonale umano che inibisce il PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, deputata alla degradazione dei recettori LDL). PCSK9, quindi, riduce la capacità del fegato di eliminare il C-LDL dal sangue.
Evolocumab si lega alla proteina PCSK9 impedendole così di legarsi a sua volta ai recettori delle LDL sulla membrana epatica. In assenza del PCSK9, sulla membrana epatica sono presenti più recettori delle LDL in grado di eliminare il C-LDL dal sangue.
Evolocumab è stato sviluppato dai ricercatori Amgen.
Repatha è attualmente approvato in più di 50 Paesi, inclusi Stati Uniti, Giappone, Canada e in tutti i 28 Stati Membri dell’Unione Europea.
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