La lotta all’antibiotico resistenza resta al centro delle priorità della ricerca e delle politiche sanitarie e nuove speranze d’identificare nuove ed efficaci modalità d’intervento potrebbero venire da alcuni recenti lavori scientifici che hanno analizzato la possibilità di utilizzare a tal fine anche farmaci basati su combinazioni di antibiotici. Non solo due principi attivi, la forma più comune, ma combinazioni contenenti anche tre o più farmaci.
Il primo lavoro è stato pubblicato a luglio su Nature ad opera del gruppo di ricerca dell’EMBL guidato da Nassos Typas e ha preso in considerazione più di tremila diverse combinazioni di farmaci; sul numero di settembre di npj Systems Biology and Applications è stato invece pubblicato lo studio dell’Università di California – Los Angeles (Ucla) che ha analizzato oltre ottomila diverse combinazioni di antibiotici.
Il primo screening su ampia scala
I ricercatori dell’EMBL sono stati i primi ad utilizzare uno screening su ampia scala, che ha compreso oltre 3 mila molecole, per individuare nuove combinazioni attive contro sei ceppi di batteri resistenti gram negativi (Escherichia coli, Salmonella enterica serovar Typhimurium e Pseudomonas aeruginosa). Combinazioni che includono non solo farmaci antibiotici, ma anche altre tipologie di principi attivi e anche alcuni additivi alimentari. Sono state circa cinquecento le combinazioni per le quali l’azione antibiotica è risultata aumentata rispetto al farmaco singolo; più del 70% delle interazioni, inoltre, sono specie-specifiche, e il 20% mostrano un livello di specificità che raggiunge il singolo ceppo batterico in esame. Un fatto che, secondo gli autori, potrebbe aprire le porte allo sviluppo di nuove terapie a spettro molto ristretto.
Particolarmente curiosa è la combinazione tra l’antibiotico spectinomicina e la vanillina, la sostanza responsabile dell’aroma della vaniglia, che secondo la prima autrice dello studio, Ana Rita Brochado, è risultata essere una delle più promettenti e di possibile rilevanza clinica. Secondo i ricercatori di EMBL, la vanillina avrebbe un meccanismo d’azione simile a quello dell’aspirina che provoca una diminuzione dell’attività di molti antibiotici, ma non della spectinomicina, un prodotto risalente agli anni ’60 originariamente sviluppato per il trattamento della gonorrea e poi andato in disuso a seguito della comparsa di resistenza. Per Nassos Typas, inoltre, le combinazioni di antibiotici con farmaci che ne limitano la portata d’azione potrebbero rappresentare un’obiettivo utile a limitare gli effetti collaterali legati all’azione indiscriminata degli antibiotici anche a livello dei batteri “buoni” che abitano normalmente il corpo umano, come quelli intestinali.”Ciò potrebbe anche diminuire lo sviluppo di resistenza agli antibiotici, in quanto i batteri buoni non verrebbero messi sotto pressione per sviluppare resistenza, che può essere poi trasferita ai batteri pericolosi”, ha commentato Typas.
Combinazioni di quattro o cinque diversi principi attivi
Ancora più “spinte” e contro la visione tradizionale sono le combinazioni testate dai ricercatori della Ucla, che si sono spinti a combinare tra loro anche quattro o cinque diverse sostanze a azione antibiotica. Il gruppo ha testato su E.coli un totale di oltre 18 mila diverse combinazioni di otto antibiotici (con sei diversi meccanismi d’azione), inclusi diversi dosaggi. Oltre 1.600 combinazioni contenenti quattro diversi attivi e quasi 6.500 combinazioni di cinque diversi farmaci hanno dato risultati sperimentati migliori di quanto atteso dai ricercatori sulla base di un software predittivo (si veda di seguito); ma altrettanto numerose sono state anche le combinazioni che, all’opposto, hanno mostrato meno attività del previsto. I risultati sono per il momento ancora in vitro, e passerà molto tempo prima che si possa giungere ad applicazioni effettive sull’uomo. Tuttavia, secondo il direttore della direzione dell’Innovazione clinica del National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational Science, Michael Kurilla, va bene accolta la capacità di utilizzare più giudiziosamente combinazioni di antibiotici già esistenti, che stanno perdendo potenza se usati singolarmente.
Per facilitare l’ulteriore progresso in questa direzione, il gruppo dell’Ucla ha in programma di creare un software open-source basato sui risultati finora ottenuti, che potrebbe essere disponibile nel 2019. I ricercatori di tutto il mondo potranno così analizzare le combinazioni già studiate a Los Angeles, ed aggiungere anche nuovi dati derivanti dai propri studi. Il software sarà basato sul sistema Magic di “analisi matematica per le interazioni generali dei componenti” sviluppato dai ricercatori americani nel corso dello studio. Un sistema predittivo che, secondo i ricercatori che lo hanno sviluppato, potrebbe essere generalizzabile e applicabile anche ad altri tipi di malattia, come il cancro, e in tutti questi contesti in cui si debba valutare come interagiscono sistemi complessi comprendenti tre o più componenti.
Tre antibiotici contro gli Eskape superbug
Già nel maggio 2017 un gruppo dell’Università di Buffalo (Usa) aveva suggerito come l’impiego di una combinazione di tre diversi antibiotici, che presi singolarmente non mostrano attività verso i batteri resistenti, potesse permettere di colpire due dei sei microrganismi patogeni noti come Eskape, che sono da soli responsabili per oltre 2 milioni di infezioni l’anno, molte delle quali in ambito ospedaliero, e quasi 23 mila morti (dati Centers for Disease Control and Prevention). Gli agenti patogeni Eskape comprendono l’Enterococco fecale, lo Staffilococco aureo, la Klebsiella pneumoniae, l’Acinetobacter baumannii, lo Pseudomonas aeruginosa e varie specie di Enterobacter.
Il gruppo di Buffalo, in particolare, ha utilizzato la combinazione di polimixina B, meropenem e ampicillina-sulbactam contro il batterio Acinetobacter baumannii, mentre Klebsiella pneumoniae è risultato sensibile alla combinazione polimixina B, meropenem, e rifampicina. I risultati sono stati pubblicati in due studi, rispettivamente comparsi sulle riviste Journal of Antimicrobial Chemotherapy e Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
La scelta degli antibiotici da includere nelle combinazioni è avvenuta in modo che i rispettivi meccanismi di azioni risultassero complementari uno all’altro. Nel caso di Acinetobacter, la combinazione dei tre antibiotici ha permesso non solo di uccidere l’agente patogeno, ma anche di prevenire la sua ricomparsa nell’arco di 96 ore, un risultato non ottenibile né con gli antibiotici somministrati singolarmente né con combinazioni di due soli principi attivi. Similmente, la combinazione di tre antibiotici si è mostrata la più attiva anche rispetto a Klebsiella pneumoniae, con inibizione della ricrescita a 72 ore.
