Nei pazienti obesi o con diabete di tipo 2, l’espressione del trasportatore di glucosio Glut4 è selettivamente ridotta negli adipociti. Il blocco o la sovraespressione adiposo-specifica di Glut4 altera la sensibilità insulinica sistemica.

Mediante analisi con DNA array, un recente lavoro ha mostrato che il gene nicotinamide N-metiltrasferasi (Nnmt) è quello più reciprocamente regolato se si confronta l’espressione genica in tessuto adiposo bianco (WAT) in topi knockout del gene Glut4 adiposo-specifico oppure in topi che sovraesprimono tale gene, rispetto ai controlli corrispondenti. La proteina NNMT metila la nicotinamide (vitamina B3) usando S-adenosilmetionina (SAM) come donatore di metile. La nicotinamide è un precursore di NAD+, un importante cofattore che mette in relazione gli stati redox con il metabolismo energetico cellulare. SAM dona un gruppo metile per la metilazione degli istoni e fornisce propilamina per la biosintesi della poliamina, il cui flusso (biosintesi, catabolismo ed escrezione) ha un ruolo importante nell’ambito del metabolismo energetico della cellula. I ricercatori hanno dimostrato che l’espressione di NNMT è aumentata in cellule WAT e di fegato in topi obesi e diabetici: il blocco del gene Nnmt in tali cellule ha un ruolo protettivo nei confronti dell’obesità indotta dalla dieta perché aumenta la spesa energetica cellulare. L’inibizione di NNMT incrementa i livelli di SAM e NAD+: ciò ha come effetto la metilazione dell’istone H3 nel tessuto adiposo e l’aumento del flusso di poliamina (direttamente evidenziabile perché nei topi aumenta l’escrezione urinaria di diacetilspermina, un prodotto del metabolismo della poliamina).

La NNMT è dunque un regolatore della metilazione degli istoni, della segnalazione NAD+-dipendente e del flusso di poli-amine, e rappresenta perciò un interessante bersaglio per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2.

Nature 508, 258–262 (10 Aprile 2014) DOI: 10.1038/nature13198

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